新型双螺环吡咯酮氧化吲哚并二氢色原酮类化合物的合成

吴相欢, 吴 丹, 王关炼, 刘雄利, 田民义

(贵州大学 贵州省药食同源植物资源开发工程技术研究中心，贵州 贵阳 550025)

基于药物优势骨架导向的结构多样化拼接新药设计理论[1-4]，将两个潜在生物活性骨架拼接成一个多样化骨架的结构分子,是重要的新药开发策略之一。二氢色原酮骨架广泛存在于药物分子和天然产物中。例如天然产物分子ergochrome CD， ergochrome AD和isocochlioquinone A共享一个二氢色原酮骨架结构，该类骨架化合物在医药领域中起着重要作用[5-10]。

吡咯酮螺环氧化吲哚作为热门生物活性分子中[11-20]，吸引了研究人员的广泛关注。将二氢色原酮拼接到吡咯酮螺环氧化吲哚骨架上，合成一系列具备潜在生物活性的新型双螺环吡咯酮氧化吲哚并二氢色原酮类化合物，可以为后续生物活性筛选提供物质基础。

Scheme 1

3-异硫氰酸酯氧化吲哚为袁伟成课题组开发的新合成子。该合成子能与其他缺电子烯烃发生Michael加成环化反应[14]。本文以色酮3-羟甲基(1)为原料,在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下与(Boc)2O反应生成中间体A;中间体A在三级胺DABCO催化下与3-异硫氰酸酯氧化吲哚发生Michael加成环化反应,合成了11个新型的双螺环吡咯酮氧化吲哚并二氢色原酮类化合物(3a～3k, Scheme 1)，收率70%～87%，dr值为2/1～4/1,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-1B型熔点仪；Bruker-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);MicroTMQ-TOF型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3k的合成(以3a为例)

在反应管中依次加入3-羟甲基色酮1a35.2 mg(0.20 mmol)，催化剂DMAP 2.4 mg(0.002 mmol)， (Boc)2O 61.0 mg(0.28 mmol)和二氯甲烷4.0 mL，搅拌下反应0.5 h(TLC检测)。经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1]纯化得中间体A。

在反应管中加入中间体A，二氯甲烷1 mL，N-甲基-3-异硫氰酸酯氧化吲哚50.0 mg(0.24 mmol)和DABCO 2.3 mg(0.002 mmol)，反应10 min(TLC检测)。经硅胶柱层析(洗脱剂：A= 6/1)纯化得3a76.6 mg。

用类似的方法合成3b～3k。

3a: 淡黄色固体,m.p.201.9～203.6 ℃,收率80%,dr3/1;1H NMRδ: 1.14(s, 9H), 1.23(s, 9H), 3.13(s, 3H), 6.44(d,J=5.5 Hz, 2H), 6.76(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.88(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.97～7.00(m, 1H), 7.09～7.12(m, 1H), 7.31～7.34(m, 1H), 7.47～7.50(m, 1H), 7.53(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.87(d,J=6.5 Hz, 1H);13C NMRδ: 26.7, 27.5, 28.4, 68.1, 70.7, 77.6, 78.9, 83.2, 96.7, 108.4, 118.3, 121.3, 123.7, 125.4, 125.6, 127.3, 131.0, 136.4, 143.8, 151.3, 157.7, 172.1, 186.8, 197.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H23N2O6SNa{[M+Na]+}502.1169, found 502.1172。

3b: 淡黄色固体,m.p.134.2～135.9 ℃,收率71%,dr2/1;1H NMRδ: 1.14(s, 9H), 1.19(s, 9H), 3.49～3.54(m, 1H), 3.84～3.88(m, 1H), 6.58(d,J=12.4 Hz, 2H), 6.78(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.88(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.97～7.00(m, 1H), 7.08～7.11(m, 1H), 7.30～7.33(m, 1H), 7.47～7.51(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.88(d,J=6.5 Hz, 1H);13C NMRδ: 12.6, 27.5, 28.4, 35.3, 67.8, 70.3, 77.6, 78.5, 82.9, 96.8, 108.4, 110.2, 118.3, 121.3, 123.6, 125.2, 125.3, 127.3, 131.0, 136.4, 142.9, 151.1, 157.8, 172.0, 186.8, 198.4, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H25N2O6SNa{[M+Na]+}516.1326, found 516.1325。

3c: 淡黄色固体,m.p.95.6～97.2 ℃,收率76%,dr2/1;1H NMRδ: 1.16(s, 9H), 1.18(s, 9H), 4.49(d,J=12.4 Hz, 1H), 5.15(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.60～6.67(m, 3H), 6.87(d,J=7.0 Hz, 1H), 6.97～6.99(m, 1H), 7.04～7.07(m, 1H), 7.17～7.19(m, 3H), 7.25～7.27(m, 4H), 7.47～7.49(m, 2H), 7.96(s, 1H);13C NMRδ: 27.5, 28.5, 44.6, 67.8, 70.2, 77.7, 78.3, 83.3, 97.0, 109.5, 118.3, 121.3, 121.8, 123.8, 124.9, 125.1, 127.1, 127.3, 127.7, 128.9, 131.0, 135.0, 136.3, 143.2, 157.8, 172.7, 186.8, 198.5, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H27N2O6SNa{[M+Na]+}578.1482, found 578.1487。

3d: 淡黄色固体,m.p.108.8～110.5 ℃,收率79%,dr3/1;1H NMRδ: 1.19(s, 9H), 1.24(s, 9H), 6.57(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.72(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.92-6.94(m, 1H), 7.03～7.07(m, 1H), 7.17～7.21(m, 1H), 7.27～7.31(m, 1H), 7.38～7.46(m, 3H), 7.51～7.59(m, 4H), 7.93～7.95(m, 1H), 8.11(s, 1H);13C NMRδ: 27.6, 28.5, 60.8, 65.4, 68.0, 70.9, 79.3, 83.3, 96.9, 109.7, 118.4, 121.7, 124.4, 126.8, 127.4, 128.8, 129.9, 134.0, 144.0, 151.2, 157.9, 172.2, 186.8, 198.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C30H25N2O6SNa{[M+Na]+}564.1331, found 564.1334。

3e: 淡黄色固体,m.p.232.5～233.8 ℃,收率70%,dr3/1;1H NMRδ: 1.14(s, 9H), 1.23(s, 9H), 2.30(s, 3H), 3.11(s, 3H), 6.47(d,J=6.0 Hz, 2H), 6.65(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.88(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.97-7.00(m, 1H), 7.11(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.47～7.49(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.88(d,J=7.5 Hz, 1H);13C NMRδ: 21.0, 26.8, 27.5, 28.5, 68.1, 70.7, 77.6, 78.7, 83.1, 96.8, 108.2, 118.3, 121.3, 121.4, 125.5, 125.9, 127.3, 131.3, 133.5, 136.4, 141.4, 151.2, 157.8, 172.0, 186.9, 198.0, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H25N2O6SNa{[M+Na]+}516.1326, found 516.1331。

3f: 淡黄色固体,m.p.244.1～245.5 ℃,收率72%,dr3/1;1H NMRδ: 1.18(s, 9H), 1.32(s, 9H), 3.17(s, 3H), 6.35(s, 1H), 6.39(s, 1H), 6.74～6.77(m, 1H), 6.92～6.94(m, 1H), 7.02～7.11(m, 2H), 7.46～7.49(m, 1H), 7.52～7.57(m, 1H), 7.80(s, 1H), 7.90～7.92(m, 1H);13C NMRδ: 27.0, 27.6, 28.5, 68.4, 71.1, 77.6, 79.2, 83.5, 96.9, 109.1, 109.2, 114.1 (d,JCF=26.0 Hz), 117.4 (d,JCF=24.4 Hz), 118.3, 120.9, 121.5, 127.4, 136.7, 139.7, 151.6, 157.7, 159.6(d,JCF=241.3 Hz), 171.8, 186.8, 197.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H22N2O6SFNa{[M+Na]+}520.1075, found 520.1075。

3g: 淡黄色固体,m.p.167.5～169.2 ℃,收率74%,dr2/1;1H NMRδ: 1.13(s, 9H), 1.23(s, 9H), 2.27(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.10(s, 3H), 6.42(s, 2H), 6.64(d,J=6.4 Hz, 1H), 6.78(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.09～7.11(m, 1H), 7.29～7.34(m, 2H), 7.66～7.70(m, 2H);13C NMRδ: 21.1, 26.7, 27.5, 28.4, 28.5, 60.4, 68.1, 70.8, 78.9, 83.0, 96.7, 108.2, 118.1, 120.9, 125.6, 125.9, 127.1, 130.6, 131.2, 133.4, 137.4, 141.4, 151.3, 155.7, 172.0, 187.1, 198.1, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C27H27N2O6SNa{[M+Na]+}530.1482, found 530.1485。

3h: 淡黄色固体,m.p.113.4～115.1 ℃,收率78%,dr2/1;1H NMRδ: 1.11(s, 9H), 1.26(s, 9H), 2.26(s, 3H), 3.10(s, 3H), 6.27(d,J=6.4 Hz, 2H), 6.68～6.70(m, 1H), 6.77(d,J=6.8 Hz, 1H), 6.99～7.04(m, 1H), 7.28～7.29(m, 1H), 7.41～7.43(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.95(s, 1H);13C NMRδ: 20.5, 26.9, 27.5, 28.4, 60.4, 68.4, 71.1, 79.2, 83.3, 96.5, 109.0, 114.0(d,JCF=23.5 Hz), 117.2(d,JCF=24.3 Hz), 118.0, 120.4, 127.1, 130.7, 137.6, 139.6, 151.5, 155.5, 159.5(d,JCF=241.4 Hz), 171.7, 186.8, 197.6, 215.5, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H24N2O6SFNa{[M+Na]+}534.1231, found 534.1237。

3i: 淡黄色固体,m.p.242～243.8 ℃,收率72%,dr3/1;1H NMRδ: 1.13(s, 9H), 1.18(s, 9H), 2.26(s, 3H), 3.48～3.52(m, 1H), 3.83～3.87(m, 1H), 6.51(s, 1H), 6.56(s, 1H), 6.77(d,J=6.4 Hz, 2H), 7.07～7.10(m, 1H), 7.27～7.32(m, 2H), 7.49(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.84(s, 1H);13C NMRδ: 12.6, 20.6, 27.5, 28.4, 35.3, 60.4, 67.9, 70.4, 78.6, 82.9, 96.8, 108.4, 118.1, 121.2, 123.6, 125.2, 125.5, 127.2, 130.6, 131.0, 137.4, 142.9, 151.1, 155.8, 172.0, 187.0, 198.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C27H27N2O6SNa{[M+Na]+}530.1482, found 530.1487。

3j: 淡黄色固体,m.p.172.1～174.0 ℃,收率87%,dr4/1;1H NMRδ: 1.23(s, 9H), 1.25(s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.56(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.21(d,J=15.6 Hz, 1H), 6.67～6.68(m, 1H), 6.69(s, 1H), 6.73(s, 1H), 6.85(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.26～7.29(m, 2H), 7.33～7.37(m, 5H), 7.57～7.62(m, 2H), 7.76(s, 1H);13C NMRδ: 20.7, 27.6, 28.6, 44.7, 67.9, 70.2, 77.7, 78.6, 83.3, 97.0, 109.6, 118.2, 121.1, 123.9, 125.2, 127.3, 127.9, 129.0, 131.2, 135.1, 137.5, 151.2, 155.9, 172.7, 186.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H29N2O6SNa{[M+Na]+}592.1639, found 592.1635。

3k: 淡黄色固体,m.p.155.6～17.2 ℃,收率70%,dr4/1;1H NMRδ: 1.21(s, 9H), 1.24(s, 9H), 4.54(d,J=16.0 Hz, H), 6.30(d,J=13.6 Hz, 1H), 6.68(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.88(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.10～7.14(m, 1H), 7.23～7.29(m, 3H), 7.31～7.34(m, 4H), 7.45～7.48(m, 1H), 7.53～7.55(m, 1H), 7.90 (d,J=2.8 Hz, 1H), 8.03(br s, 1H);13C NMRδ: 27.2, 27.5, 28.4, 44.6, 67.5, 70.1, 72.3, 78.0, 83.4, 97.1, 109.6, 120.0, 123.9, 126.7, 127.1, 128.7, 128.9, 134.9, 135.9, 143.1, 150.9, 156.3, 172.6, 185.9, 197.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N2O6SClNa{[M+Na]+}612.1092, found 612.1092。

2 结果与讨论

2. 1 合成

对Michael加成环化反应的溶剂和催化剂进行了筛选，结果见表1。由表1可知，强碱性化合物DBU作催化剂，有少量的副产物出现,dr值和收率均有所降低。以二氯甲烷作溶剂，DABCO为碱，仅10 min即可反应完全，收率达到80%，dr值达到3/1。对底物进行扩展发现目标化合物收率较高(70%～87%)，dr值为2/1～4/1。

表1 反应条件的优化

2.2 化合物3f的单晶制备

在无水乙醇中培养了化合物3f(CCDC: 1985757)的单晶。图1 为化合物3f的单晶结构图。由图1可知，3f属monoclinic晶系，P21空间群，晶胞参数a=11.1320(7) Å，b=10.4852(5) Å，c=12.7731(8) Å，α=90°，β=109.738(7)°，γ=90°。

图 1 化合物3f的单晶结构

2.3 反应机理

推测该反应的机理如Scheme 2所示：首先，色酮3-羟甲基(1)在有机碱DMAP与(Boc)2O的作用下，生成3-OBoc甲基色原酮；3-OBoc甲基色原酮与叔丁醇氧负离子发生Michael加成反应，生成中间体A；A与3-异硫氰酸酯氧化吲哚(2)发生Michael加成环化反应得到目标产物(3)。

Scheme 2

合成了11个新型的双螺环吡咯酮氧化吲哚并二氢色原酮类化合物3a～3k,并确定了化合物3f的相对构型。该类化合物包含螺环吡咯酮氧化吲哚骨架和螺环二氢色原酮骨架，含有连续4个立体中心，包括两个螺环季碳中心。