微量元素硒联合甲巯咪唑治疗Graves病疗效观察

周斌 刘辉文 封芬

[摘要] 目的 探讨微量元素硒联合甲巯咪唑治疗Graves病（GD）的疗效。 方法 选择本院2018年2月～2019年9月期间内分泌科门诊治疗的121例Graves病患者作为研究对象，随机分为两组，对照组58例，观察组63例，对照组给予甲巯咪唑治疗，观察组给予甲巯咪唑联合硒酵母治疗，疗程6个月，比较两组治疗前后的促甲状腺素受体抗体（TRAb）、FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb、肝功能、白细胞的变化。 结果 观察组患者治疗后FT3、FT4、TSH恢复正常时间均短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组患者治疗后TRAb、TPOAb、TgAb较对照组明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗后肝功能、白细胞无明显差异（P>0.05）。 结论 微量元素硒联合甲巯咪唑与单用甲巯咪唑治疗Graves病（GD）比较，能更快地恢复甲状腺功能，有效地降低TRAb、TPOAb、TgAb水平，提高治疗效果，缩短治疗时间，同时对肝功能、白细胞无明显影响。

[关键词] Graves病;硒;甲巯咪唑;疗效

[中图分类号] R587.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）13-0036-03

[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of trace element selenium combined with methimazole in the treatment of Graves disease（GD）. Methods A total of 121 patients with Graves disease treated in our endocrinology clinic from February 2018 to September 2019 were selected as the research subjects. They were randomLy divided into two groups， including the control group（n=58） and the observation group（n=63）. The control group was treated with methylsulfinate. The observation group was given methimazole and selenium yeast treatment. The treatment course was 6 months. The changes of thyroid hormone receptor antibody（TRAb）， FT3， FT4， TSH， TPOAb， TgAb， liver function， and leukocytes between the two groups were compared before and after treatment. Results The time of FT3， FT4， and TSH returning to normal in the observation group were shorter than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The TRAb， TPOAb， and TgAb in the observation group were significantly lower than those in the control group after treatment， with statistically significant difference（P<0.05）. There was no significant difference in liver function and leukocytes between the two groups after treatment（P>0.05）. Conclusion Compared with methimazole alone， trace element selenium combined with methimazole can make the thyroid function restore faster in the treatment of Graves disease（GD）， which can effectively reduce the levels of TRAb， TPOAb， and TgAb， improve the treatment effect， and shorten the treatment time. No significant effect on liver function and white blood cells. At the same time， it had no significant effect on liver function and white blood cells.

[Key words] Graves disease; Selenium; Methimazole; Efficacy

Graves病（Graves disease，GD）作為一种常见的器官特异性自身免疫疾病，累及神经、肌肉、心血管、消化等多系统，出现多食、多汗、消瘦、心悸、疲乏、无力等临床表现。GD起病可不典型，易误诊，而且目前缺乏病因治疗，导致病情易反复，部分患者可出现甲亢性心脏病、甲状腺危象、甲状腺相关性眼病，严重威胁了患者的生命健康。与Graves病发病有关的自身抗体主要是促甲状腺素受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）、过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TGAb），自身免疫导致的炎症反应主要体现在机体的氧化与抗氧化失衡，活性氧自由基、细胞因子产生增加，参与Graves病的发生发展[1]。人体内含硒最高的是甲状腺，硒参与甲状腺激素的生物合成、分泌、代谢过程，硒同时也作为一种抗氧化剂[2]对甲状腺组织具有免疫保护作用。本文通过观察甲巯咪唑联合硒酵母治疗Graves病患者，探讨微量元素硒对治疗效果的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院2018年2月～2019年9月期间内分泌科门诊治疗的121例Graves病患者作为研究对象。所有患者均知情，自愿接受本次研究，且本研究已经过伦理委员会的批准。所有患者符合Graves病诊断标准[3]，且符合如下纳入标准：①新发甲亢患者，有高代谢症状;②伴或不伴突眼;③TSH（Thyroid stimulating hormone，TSH）降低，FT3（Free T3，FT3）、FT4（Free T4，FT4）增高，TRAb、TPOAb、TGAb明显升高;④甲状腺B超：甲状腺弥漫性肿大，血流丰富。甲状腺摄碘率：摄碘率增加，高峰前移。排除标准：①甲状腺高功能腺瘤;②毒性结节性甲状腺肿;③一过性甲亢如：亚急性甲状腺炎、桥本病、无痛性甲状腺炎等;④甲状腺恶性肿瘤病史;⑤甲亢已行甲状腺手术或131I治疗者;⑥有近期妊娠要求的育龄期妇女，哺乳期女性;⑦白细胞减少，肝功能损害，不适合甲状腺药物治疗者;⑧伴有其他自身免疫性疾病的甲亢患者。随机分为两组，对照组58例，男18例，女40例，年龄16～58岁，平均（36.2±5.9）岁，病程1～11个月，平均（6.2±1.4）个月，TSH（0.1±0.02）mIU/L、FT4（38.6±6.6）pmol/L、FT3（23.6±4.7）pmol/L、TRAb（27.1±5.3）mIU/L、TPOAb（378±71）IU/mL、TgAb（186±42）IU/mL，肝功能、白细胞正常;观察组63例，男19例，女44例，年龄15～60岁，平均（35.8±6.5）岁，病程1～12个月，平均（6.3±1.5）个月，TSH（0.09±0.01）mIU/L、FT4（39.1±7.1）pmol/L、FT3（22.9±4.1）pmol/L、TRAb（26.9±4.8）mIU/L、TPOAb（386±69）IU/mL、TGAb（179±39）IU/mL，肝功能、白细胞正常。两组患者年龄、性别、病程、TSH、FT4、FT3、TRAb、TPOAb、TGAb、肝功能、白细胞等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组患者给予甲巯咪唑起始治疗，甲巯咪唑片（德国默克公司，国药准字H20120405），每天口服20 mg，每天1次。观察组患者在对照组给予甲巯咪唑联合硒酵母片起始治疗，甲巯咪唑药物来源、剂量、给药方法同对照组，硒酵母片（牡丹江灵泰药业股份有限公司，国药准字H10940161），每次100 μg，口服，每天2次[4]。根据GD患者甲状腺功能的改善情况来调整甲巯咪唑剂量。两组患者均连续治疗6个月。

1.3 观察指标

所有患者分别于治疗前及治疗6个月后采血，测定甲状腺功能（TSH、FT3、FT4）、甲状腺相关抗体（TRAb、TPOAb、TGAb）、肝功能、白细胞计数。使用全自动免疫化学发光法[5]（雅培i2000SR型）检测患者的TRAb、TPOAb、TGAb和甲状腺功能（TSH、FT3、FT4）。肝功能谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（total bilirubin，TBiL）采用自动生化仪测定，血白细胞系采用自动血象分析仪测定。TRAb正常值参考范围为0～1.75 mIU/L;FT3正常值参考范围为3.0～6.0 pmol/L;FT4正常值参考范围为7.9～17.4 pmol/L[6]。

1.4 统计学处理

采用SPSS22.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x±s）来表示，组间比较应用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后甲状腺功能FT3、FT4、TSH恢復正常时间比较

观察组患者治疗后FT3、FT4、TSH恢复正常时间均明显短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。提示甲巯咪唑联合硒酵母片治疗GD能更快的恢复甲状腺功能。

2.2 两组患者治疗后甲状腺相关抗体水平比较

观察组患者治疗后甲状腺相关抗体（TRAb、TPOAb、TGAb）与对照组治疗后比较有明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。提示甲巯咪唑联合硒酵母片治疗GD能更有效的降低抗体水平。

2.3 两组患者治疗后肝功能、白细胞计数比较

两组治疗后肝功能谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBiL）和白细胞（WBC）比较无明显差异（P>0.05）。见表3。提示甲巯咪唑联合硒酵母片治疗对肝功能、白细胞无明显影响。

3 讨论

治疗Graves病（GD）的方法主要包括手术治疗、131I治疗、抗甲状腺药物治疗，抗甲状腺药物治疗是首选的起始治疗方法之一，甲巯咪唑是目前广泛应用治疗GD的药物。甲巯咪唑治疗的疗程一般12～18个月，治疗后患者的甲状腺TSH、FT3、FT4多数可恢复正常，病情缓解，但缓解期的长短不定，且容易出现复发，复发率高达50%。GD患者病情反复跟TRAb等自身抗体导致的氧化应激参与Graves病的发生发展[1]。卢泽芬等[7]研究发现血清中FT3、FT4水平与TPOAb、TRAb呈正相关，血清自身抗体水平越高初发GD患者甲亢越严重。硒是人体必需的微量元素，参与机体多种重要的生理生化与代谢过程，具有抗氧化、抗炎、免疫调节作用。正常人体内，甲状腺是硒含量最高的组织。Kucharzewski M等[8]研究发现，甲状腺发生的疾病患者血液中硒较健康人低，其中硒含量最低是GD患者，补硒可促进GD患者甲功和TRAb的恢复。Khong JJ等[9]发现伴有中重度眼病的GD患者硒水平较单纯GD患者更低，并且随Graves眼病的严重程度而进一步下降，因而2016年欧洲甲状腺协会的EUGOGO指南[10]推荐补硒治疗Graves眼病。这些研究提示微量元素硒可能参与了GD和GD并发症的发生发展。

硒酵母片是臨床常用的补硒药物，是纯天然的生物态制剂，有较高的安全性，没有明显的不良反应，能满足人体对硒的需求。本研究通过观察甲巯咪唑联合硒酵母治疗Graves病患者，观察组GD患者治疗后FT3、FT4、TSH恢复正常时间均明显短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示甲巯咪唑联合硒酵母片治疗GD能更快的恢复甲状腺功能。Calissendorff J等[11]对初诊GD患者RCT研究，发现补硒组患者血清TSH、FT4水平较对照组显著降低，也有研究[12]提示甲巯咪唑联合硒等抗氧化剂治疗，GD患者甲状腺功能恢复正常所用的时间较对照组缩短。本研究的结果与之相符，同时观察组患者治疗后甲状腺相关抗体（TRAb、TPOAb、TGAb）与对照组治疗后比较有明显下降，差异有统计学意义（P<0.05），提示甲巯咪唑联合硒酵母片治疗GD能有效的降低抗体水平。Wang L等[13]对GD患者进行补硒研究发现，治疗2个月后补硒组TRAb水平降低更明显，Wichman J等[14]对16篇有关补硒对自身免疫性甲状腺炎患者血清中TPOAb、TgAb影响的研究进行Meta分析，发现补硒治疗3个月后，血清中TPOAb、TgAb均明显下降，支持本研究结果。张岩松等[15]Meta分析发现应用抗甲状腺药物联合硒补充治疗可以降低TPOAb、TGAb、TRAb抗体水平，并且免疫球蛋白IgA、IgG水平也明显降低，可减轻免疫炎症反应。Inoue Y等[16]研究提示硒可以清除体内氧自由基、抑制过氧化脂质的产生，发挥抗氧化、排除体内毒素、增强机体免疫的作用。因此我们认为甲巯咪唑联合硒酵母治疗Graves病患者，FT3、FT4、TSH恢复正常时间更快，主要是与硒酵母片可有效地降低TRAb、TPOAb、TGAb抗体水平和清除体内氧自由基、抗氧化应激有关。本研究还进一步观察甲巯咪唑联合硒酵母治疗Graves病患者肝功能、白细胞计数，发现两组没有明显差异，提示甲巯咪唑联合硒酵母治疗Graves病不增加药物治疗的副作用，安全性良好。

综上所述，微量元素硒联合甲巯咪唑治疗GD患者，能更快的恢复甲状腺功能，更有效的降低TRAb、TPOAb、TGAb抗体水平，有利于提高治疗的缓解率，缩短治疗时间，增加药物治疗的副作用，值得进一步研究，值得在更大样本的GD患者治疗中观察。

[参考文献]

[1] Detorakis ET，Haniotis V，Mavrikakis I，et al.Idiopathic sclerosing orbital inflammation and active Graves' or bitopathy[J].Ophthalmic Plastic & Reconstructive Surgery，2014，30（1）：77-79.

[2] 施秉银.硒对甲状腺影响的探索与发现[J].中华内分泌代谢杂志，2016，32（1）：4-5.

[3] 葛均波，俆永健，王辰.内科学[M].北京：人民卫生出版社，2018：680-688.

[4] 李丽，王鹏远，池莲祥，等.微量元素硒对弥漫性毒性甲状腺肿治疗效果的影响[J].蚌埠医学院学报，2016，41（11）：1477-1479.

[5] 肖新怀，陈澍，苏丽芳，等.硒辅助治疗Graves病伴轻度突眼的临床疗效[J].中国现代医学杂志，2017，27（11）：91-94.

[6] 何瑶，陈赟，马维青，等.硒对甲巯咪唑治疗Graves病合并甲状腺功能亢进短期控制的影响[J].临床与病理杂志，2017，32（12）：2576-2582.

[7] 卢泽芬，于佳，任丽萍，等.甲状腺自身抗体对初发GD患者甲状腺功能的影响的研究[J].解放军预防医学杂志，2016，34（4）：9-10.

[8] Kucharzewski M，Braziewicz J，Majewska U，et al.Concentration of selenium in the whole blood and the thyroid tissue of patients with various thyroid diseases[J].Biol Trace Elem Res，2002，88：25-30.

[9] Khong JJ，Goldstein RF，Sanders KM，et al.Serum selenium status in Graves' disease with and without orbitopathy：A case-control study[J].Clin Endocrinol（Oxf），2014，80：905-910.

[10] ETA. The 2016 European thyroid association/European group on Graves' orbitopathy guidelines for the management of Graves' orbitopathy[J]. Eur Thyroid J，2016，5（1）：9-26.

[11] Calissendorff J，Mikulski E，Larsen EH，et al.A prospective investigation of Graves' disease and selenium：Thyroid hormones，auto-antibodies and self-rated symptoms[J].Eur Thyroid J，2015，4：93-98.

[12] Vrca VB，Skreb F，Cepelak I，et al.Supplementation withantioxidants in the treatment of Graves' disease;the effect onglutathione peroxidase activity and concentration of selenium[J].Clin Chim Acta，2004，341：55-63.

[13] Wang L，Wang B，Chen SR，et al.Effect of selenium supplementation on recurrent hyperthyroidism caused by Graves' disease：A prospective pilot study[J].Horm Metab Res，2016，48：559-564.

[14] Wichman J，Winther KH，Bonnema SJ，et al.Selenium supplementation significantly reduces thyroid autoantibody levels in patients with chronic autoimmune thyroiditis：A systematic review and meta-analysis[J].Thyroid，2016.26（12）：256-267.

[15] 张岩松，王可可，赵春阳，等.硒补充治疗Graves病临床疗效的Meta-分析[J].药物评价研究，2019，42（3）：545-552.

[16] Inoue Y，Watanabe M，Inoue N，et al.Associations of single nucleotide polymorphisms in precursor-micro RNA（miR）-125a and theexpression of mature miR-125a with the development and prognosis of autoimmune thyroiddiseases[J].Clin Exp Immunol，2014，178（2）：229-235.

（收稿日期：2020-01-08）