不同药物治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效及对血清肿瘤标志物的影响

刘辉楠，蔡忠仁，单桂芹，王娟，顾建建，钱滨滨，顾小林，陈大可

南通市通州区人民医院肿瘤科，江苏 南通226300

肺癌的病死率居所有恶性肿瘤的首位，5年生存率不足20%。肺癌患者中约80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），肿瘤类型包括鳞状细胞癌、大细胞癌和腺癌等[1-2]。肿瘤早期缺乏特异性的检测方式，多数患者在初诊时已处于晚期，预后较差。现阶段临床多采用化疗辅助治疗、靶向治疗等综合疗法治疗，但临床疗效不甚理想。阿帕替尼可与细胞血管内皮细胞生长因子受体 2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的ATP结合位点特异性结合，阻断下游信号通路，抑制肿瘤新血管生成[3]，可使晚期NSCLC患者受益[4]。多西他赛是治疗NSCLC的常用药物，其能够显著降低血清中细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的浓度[5-6]，但耐药性较高，是限制其临床应用的重要原因[7-8]。联合用药能够显著提高药物的抗肿瘤作用，提高临床疗效，延长患者的生存期。

肿瘤标志物是肿瘤组织代谢和分泌的分子产物，可作为临床分期的重要指征，可用于肿瘤的治疗和预后评估。对肺癌的生物标志物进行监测，有利于肺癌患者的早期诊断、鉴别诊断及临床分期评估[9]。本研究旨在比较阿帕替尼与多西他赛对晚期NSCLC患者近期临床疗效及对血清肿瘤标志物的影响，为临床用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月至2018年12月南通市通州区人民医院肿瘤科收治的晚期NSCLC住院患者。纳入标准：①均经胸部计算机断层扫描（CT）、组织病理或细胞学诊断为晚期NSCLC；②具有可测量病灶[螺旋CT扫描病灶直径＞10 mm，满足实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）1.1版[10]]；③生存期≥3个月。排除标准：①既往接受过多西他赛或贝伐珠单抗治疗；②既往高血压病史，血压控制不佳；③肝肾功能不全，有出血倾向或正接受抗凝治疗。依据纳入和排除标准，本研究共纳入68例晚期NSCLC住院患者，依据不同的治疗方法将其分为阿帕替尼组（n=31）和多西他赛组（n=37）。阿帕替尼组中男19例，女12例；≥65岁20例，＜65岁11例；鳞状细胞癌13例，腺癌18例；吸烟20例，不吸烟11例。多西他赛组中男24例，女13例；≥65岁23例，＜65岁14例；鳞状细胞癌15例，腺癌22例；吸烟25例，不吸烟12例。两组患者性别、年龄和病理类型等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有患者均接受最佳支持治疗。阿帕替尼组患者口服甲磺酸阿帕替尼，每天500 mg。多西他赛组患者静脉滴注多西他赛，75 mg/m2，静脉滴注60 min，给药前1天开始口服地塞米松8 mg，每天2次，持续3天。21天为1个周期，每2个周期进行1次疗效评估，直至疾病进展或不良反应不耐受。

1.3 观察指标

治疗4个周期后，依据RECIST 1.1标准[10]对两组患者的近期疗效进行评估：完全缓解（complete response，CR），病灶完全消失，至少维持4周；部分缓解（partial response，PR），病灶最大径总和减少≥30%，至少维持4周；疾病稳定（stable disease，SD），病灶最大径总和减少＜30%，或增加＜20%，至少维持4周；疾病进展（progressive disease，PD），病灶最大径总和增加≥20%，或出现新病灶。客观反应率（objective resonse rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，肿瘤控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。治疗前和治疗过程中，抽取两组患者空腹静脉血，2500 r/min，离心10 min，分离血清。采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）检测两组患者血清CEA、CYFRA21-1水平。治疗4个周期后，依据美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）3.0[11]评估两组患者的不良反应，分为1～5级。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

治疗4个周期后，阿帕替尼组患者的ORR为29.0%（9/31），高于多西他赛组患者的16.2%（6/37），差异无统计学意义（P＞0.05）。阿帕替尼组患者的DCR为67.7%（21/31），高于多西他赛组患者的45.9%（17/37），差异无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者的近期疗效[ n（%）]

2.2 肿瘤标志物指标的比较

治疗前，两组患者血清CEA、CYFRA21-1水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4个周期后，两组患者血清CEA、CYFRA21-1水平均低于本组治疗前，且阿帕替尼组患者血清CEA、CYFRA21-1水平均低于多西他赛组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物指标的比较（μg/L，±s）

表2 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物指标的比较（μg/L，±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与多西他赛组治疗后比较，P＜0.05

指标CEA CYFRA21-1时间治疗前治疗后治疗前治疗后阿帕替尼组（n=31）25.1±4.1 12.1±3.2a 8.3±1.1 4.4±0.6a多西他赛组（n=37）24.6±3.4 16.7±2.9a b 8.1±1.2 5.7±0.9a b

2.3 不良反应发生率的比较

治疗4个周期后，两组患者均出现高血压、胃肠道反应、蛋白尿、肝损伤和手足综合征发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。两组患者血象改变、骨髓抑制发生率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；多西他赛组患者的4～5级不良反应发生率27.0%（10/37），高于阿帕替尼组患者的19.4%（6/31），但差异无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

3 讨论

肺癌的发病率和病死率均位居中国恶性肿瘤的首位，NSCLC是其主要类型[1]。晚期NSCLC患者多采取保守治疗，含铂类双药联合化疗是晚期NSCLC的一线标准化疗方案，多西他赛单药作为二线用药或联合用药，临床有效率较低[12]。肿瘤新生血管的形成是肿瘤组织生长和转移的重要途径，阻断其新生血管生成可达到抗肿瘤的目的。阿帕替尼是一种细胞内VEGFR2抑制剂，可促进VEGFR2磷酸化，阻断下游信号传导桐庐，从而抑制肿瘤新生血管生成[3,13]。研究显示，阿帕替尼可显著抑制多种肿瘤的进展，具有良好的临床疗效[14-15]。

本研究对阿帕替尼与多西他赛治疗晚期NSCLC患者的近期疗效进行分析，结果显示，阿帕替尼组患者的ORR和DCR均优于多西他赛组患者，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。同时对两组患者的不良反应进行分析，两组患者血象改变、骨髓抑制发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），多西他赛组患者的4～5级不良反应发生率27.0%，高于阿帕替尼组患者的19.4%，但差异无统计学意义（P＞0.05），表明阿帕替尼治疗晚期NSCLC的疗效较好且不良反应轻微。王雅婕等[16]研究也发现，阿帕替尼可明显延长晚期NSCLC患者的生存期，改善生活质量。

CEA是一种临床常用肿瘤标志物，在肺癌组织中的阳性率高达85%[17]，CEA水平升高表明肿瘤细胞增殖活跃，降低则提示肿瘤细胞数减少[18-20]。CYFRA21-1是肺泡上皮细胞凋亡的重要产物，也是NSCLC的首选标志物，CYFRA21-1水平升高提示患者的预后较差[19,21]。本研究结果显示，在接受4个周期的化疗后，两组患者血清CEA、CYFRA21-1水平均低于本组治疗前，且阿帕替尼组患者血清CEA、CYFRA21-1水平均低于多西他赛组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明阿帕替尼和多西他赛均能抑制肿瘤的生长，但阿帕替尼的抑制作用强于多西他赛。

综上所述，阿帕替尼治疗晚期NSCLC的近期疗效优于多西他赛，可抑制肺癌相关肿瘤标志物的水平，安全性好，可作为临床治疗的选择。