四联疗法联合血凝酶对消化性溃疡患者幽门螺杆菌清除率和血清因子的影响

李慧萍，李志俭，韦洪怀，邵光辉* （.广州中医药大学顺德医院附属均安医院内二区，广东佛山 5839；.南方医科大学顺德医院消化科，广东佛山 58308）

消化性溃疡(PU)病因复杂，为消化内科最常见的疾病之一，可发生于任何年龄段，一般累及胃和十二指肠，主要表现为反酸、腹胀、上腹疼痛等，疼痛一般表现为节律性、周期性，且病程较长，病情迁延难愈，甚至可出现出血、穿孔乃至癌变等严重后果，严重降低了患者的生活质量[1-2]。幽门螺杆菌(Hp)作为主要的致病因素之一，主要通过促进胃酸分泌、引发炎症反应等途径损伤黏膜，同时也是导致溃疡反复发作的主要因素[3]。PU患者多并发不同程度的出血，因此在治疗时选择适当的止血类药物，可收到理想效果[4]。血凝酶作为经典止血药，可促进纤维蛋白的形成，以此达到止血目的，并同时还有促进溃疡面愈合的功能[5]。本研究对四联疗法联合血凝酶对Hp阳性PU患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、骨桥蛋白(OPN)、β-链蛋白(β-catenin)水平的影响展开探讨，收到了满意疗效，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 病例与分组

选取2017年2月－2018年1月期间因消化性溃疡来我院及南方医科大学顺德医院消化内科就诊的患者214例作为研究对象。纳入标准：(1)符合Hp阳性PU的诊断标准[6]；(2)经胃镜及快速尿素酶试验检查确诊；(3)粪便隐血试验阳性；(4)入组前1个月内未服用其他抗生素者；(5)患者知情同意并签署知情同意书。排除标准：(1)合并心、肾等重要器官器质性病变者；(2)合并其他消化道疾病者；(3)溃疡面超过20 mm者；(4)对本研究所使用药物过敏者；(5)近1个月内服用其他抗生素者；(6)妊娠或哺乳期女性。入选214例患者随机分为两组，观察组107例，男61例，女46例；年龄20～74岁，平均(48.06±11.93)岁；病程1～7 a，平均(3.56±0.81) a；胃溃疡59例，十二指肠溃疡48例。对照组107例，男58例，女49例；年龄22～73岁，平均(47.87±11.82)岁；病程1～6 a，平均病程(3.44±0.76) a；胃溃疡60例，十二指肠溃疡47例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

对照组予四联疗法治疗，即克拉霉素片(国药准字H20033044，上海雅培制药有限公司)1次/12 h，250 mg/次；奥美拉唑肠溶胶囊(国药准字H200565-77，悦康药业集团有限公司)2 次/d，20 mg/次；胶体果胶铋(国药准字H20059181，广东彼迪药业有限公司)餐前1 h及睡前口服，4次/d，150 mg/次；阿莫西林胶囊(国药准字H1302396-4，石药集团中诺药业有限公司)口服，2次/d，1 g/ 次。连续治疗1个月。

观察组在对照组四联疗法的基础上予白眉蛇毒血凝酶(国药准字H20041730，锦州奥鸿药业有限责任公司)治疗，肌肉注射，1 次/d，1 kU/次。连续治疗1个月。

1.3 观察指标

采用快速尿素酶试验法检测两组治疗结束时、治疗后6个月的Hp清除率。分别于治疗前及治疗结束后抽取患者的晨起空腹外周静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清SOD、EGF、VEGF、OPN、βcatenin水平。

1.4 统计学处理

利用SPSS 20.0统计软件，计数资料以百分率(%)表示，用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，采用t或配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组Hp清除率的比较

观察组治疗结束时、治疗后6个月的Hp清除率均高于对照组(P<0.05或0.01)，见表1。

表1 两组Hp清除率对比 例(%)

2.2 两组治疗前后SOD、EGF、VEGF、OPN、βcatenin水平对比

与治疗前比较，治疗后两组的SOD、EGF、VEGF水平明显升高，OPN、β-catenin水平明显降低(P<0.01)，以观察组更为显著(P<0.01)，见表2。

3 讨论

PU的发病机制一直未有确切定论，目前临床上更倾向于防御因子与侵袭因子的失衡[7]。胃酸是造成消化道黏膜损伤的主要因素，在破坏黏膜造成溃疡的同时，还可深入侵蚀局部血管，导致不同程度的出血。Hp作为最主要的侵袭因子之一，主要通过促进胃酸分泌导致消化道黏膜损伤，同时引发局部炎性反应，而胃酸可为Hp提供更适宜生长繁殖的环境，形成恶性循环，因此临床在治疗PU时一定要注意彻底根治Hp[8]。在治疗方面，四联疗法作为临床上的常用方案之一，主要由Hp根除药物、抗生素、H2受体拮抗剂及胃黏膜保护剂组成，分别从抗Hp、抗炎、抑酸及保护胃黏膜等方面发挥治疗作用，改善症状，修复溃疡面[9-10]。但PU患者往往同时并发不同程度的出血，因此有必要在治疗方案中选择合适的止血剂，这不但能改善症状，更重要的是改善局部微环境，促进药物吸收。虽然临床上可用的止血药物种类繁多，但受给药途径所限，大多数药物无法广泛应用于各类患者，因此，有必要探索给药途径多样的止血药物。本研究所选择的血凝酶为生物活性蛋白酶，提取于白眉蛇毒，可以通过腹腔、皮下及静脉等多种方式用药，这极大地满足了临床需求。小剂量血凝酶即可发挥止血效果，在促进出血部位血小板聚集的同时，不会导致血小板粘附在正常血管内，避免了血栓的形成。此外，血凝酶可直接催化纤维蛋白原的转化，不需要调动更多凝血因子，便可在短时间内达到止血目的，且能有效维持2～3 d[11-12]。

表2 两组治疗前后SOD、EGF、VEGF、OPN、β-catenin水平对比 (±s，n=107)

表2 两组治疗前后SOD、EGF、VEGF、OPN、β-catenin水平对比 (±s，n=107)

与同组治疗前比较：aP<0.01；治疗后与对照组比较：bP<0.01

组别观察组SOD/(IU/L)26.85±1.49 EGF/(ng/L)124.07±8.96 VEGF/(ng/L)65.32±5.25时间治疗前治疗后治疗前治疗后OPN/(g/L)63.20±8.32 β-catenin/(g/L)18.25±3.53 37.48±3.73 26.16±1.58ab311.16±12.85 125.92±8.57 ab ab ab ab对照组107.74±8.10 66.34±5.12 50.71±5.49 63.18±8.37 9.27±2.21 18.16±3.34 31.79±2.67a229.85±11.67a84.53±7.21a55.09±6.64a13.25±2.64a

本研究中，我们选择SOD、EGF、VEGF、OPN、β-catenin等因子来评价两组疗效，这些因子在胃黏膜的损伤和修复中发挥重要作用，其血清水平可反映机体胃黏膜的损伤程度，并可帮助临床评价预后。EGF、VEGF是重要的胃黏膜防御因子，EGF可通过刺激肉芽组织形成及上皮细胞再生、抑制胃酸分泌等来保护局部黏膜，促进溃疡愈合，VEGF可提高血管的通透性，促进纤维蛋白渗出，刺激损伤部位的血管再生；SOD作为特异性抗氧化酶，可清除因PU而产生的氧自由基，保护黏膜，缓解并阻止溃疡的形成及扩大[13-14]。消化道屏障作用的减弱是导致PU的重要步骤。OPN在消化系统分布十分广泛,主要聚集于与外界相同的腔道的上皮层，是消化道免疫屏障的重要组成部分，可通过诱导T淋巴细胞免疫反应来参与防御活动，其水平与Hp感染呈正相关；而β-catenin则可在一定程度上反应消化道黏膜的损伤程度，通过调节基因表达及介导细胞黏附等机制，参与PU的形成与修复过程[15-16]。结果表明，治疗后两组的SOD、EGF、VEGF水平均有提升，OPN、β-catenin水平均有降低，且观察组较对照组改善明显(P<0.05)。在四联疗法的基础上加用血凝酶，可显著提高机体的防御因子水平，在止血的基础上促进溃疡面的愈合；在凝血酶的作用下，溃疡面得到及时止血，修复较快，损伤程度较轻，相应的炎性反应也得到缓解。

本研究结果表明，观察组治疗结束时、治疗后6个月的Hp清除率均高于对照组(P<0.05或0.01)，说明两组治疗方案均可改善出血情况，清除Hp，但观察组加用了凝血酶，在止血方面更具优势。及时高效的止血有助于改善局部受损的黏膜，促进药物发挥作用，因而抗Hp效果更加理想。

PU病因复杂，各种原因导致的胃酸分泌异常均可致病，而Hp感染是导致疾病迁延难愈、反复发作的重要因素。在饮食控制、戒烟戒酒、注意休息等一般治疗的基础上，抑酸及抗Hp治疗是根治的关键。目前三联疗法、四联疗法等已相对成熟，临床也致力于从其他角度入手，更高效地解决患者痛苦。血凝酶止血迅速，可有效改善患者的出血情况，促进局部溃疡面的愈合，同四联疗法相配合，可收到更加理想的效果，值得推广。