妥洛特罗贴剂改善小儿喘息性疾病肺功能的有效性和安全性评价

谢志伟，余嘉璐，刘影芬，陈晨，樊慧峰，邓力

婴幼儿喘息是一种儿科临床上常见的呼吸道疾病，包括毛细支气管炎、喘息性支气管炎、哮喘、肺部感染等，常表现为咳嗽、喘息、喘憋等，如果治疗不及时，可发展为呼吸困难，甚至呼吸功能衰竭，对患儿的生命健康造成严重威胁[1]。目前婴幼儿喘息在治疗以消炎、祛痰、平喘、控制感染等对症治疗为主，必要时加用肾上腺糖皮质激素等药物治疗，虽然一定程度上可以缓解症状，但因为患儿在治疗上依从性比较差，容易造成病情反复，影响疗效[2-3]。外用贴剂β2-受体激动剂使用简便、无创、无需患儿配合，亦可达到治疗效果，因此可作为婴幼儿喘息急性期治疗药物。

妥洛特罗贴剂(商品名：阿米迪)是日东电工株式会社联合雅培日本株式会社共同研发。1998年12月在日本上市，是世界上第一个用于治疗哮喘的透皮吸收型长效β2-受体激动剂。药物有效成分为盐酸妥洛特罗，是第三代β2-受体激动剂。我院在2018年1月至12月对该外用贴剂进行了随机、开放、阳性药物平行对照的临床研究，以评价该外用贴剂治疗婴幼儿因气道炎症引起喘息并以气道阻塞为表现的肺功能改变的有效性以及药物的安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月至12月广州市妇女儿童医疗中心呼吸专科收治门诊及住院的喘息性疾病患儿200例，按随机数字表法分为观察组和对照组各100例。两组患儿在性别、年龄、身高、体质量、呼吸、心率、体温、病程方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患儿基线资料比较

1.2 诊断标准 参照《儿童喘息性疾病合理用药指南》中小儿喘息性支气管炎和毛细支气管炎的诊断标准[4]。

1.3 纳入标准 (1)符合喘息性支气管炎和毛细支气管炎的诊断标准；(2)年龄6个月至3岁；(3)患儿法定监护人同意参加本试验并签署知情同意书。

1.4 排除标准 (1)合并有先天性疾病，包括但不限于先天性心脏病、高血压、糖尿病、甲状腺疾病、血液系统疾病、遗传代谢性疾病，青光眼等疾病；(2)研究者判断为严重哮喘或哮喘持续状态，或合并患有其他呼吸系统疾病，包括慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张、肺纤维化、结节病(伯克氏肉样瘤病)、结核病、支气管淋巴结核等疾病；(3)合并患有肿瘤；(4)合并患有艾滋病、性病；(5)肝肾功能不全；(6)试验期间需要进行择期手术者；(7)在入选前1个月内参加过其他临床试验者；(8)试验开始前30天内使用过全身激素(注射、口服)或长效促肾上腺皮质激素制剂的患者；(9)对研究药物和对照药物任何成分过敏，或皮肤过敏症或特应性皮炎，或有脱敏治疗史；(10)合并使用试验规定外的短效β2-受体激动剂(如万托林)、长效β2-受体激动剂、茶碱类药物及其他黄嘌呤衍生物、儿茶酚胺制剂(肾上腺素，异丙肾上腺素)、吸入抗胆碱药、类固醇制剂、利尿剂、α受体抑制剂、β-受体抑制剂、免疫抑制剂及麻黄碱类药品等治疗的患者；(11)研究者判断不适合参加本试验的其他患儿。

1.5 研究方法 观察组使用药物为妥洛特罗贴剂(商品名：阿米迪，日东电工株式会社，批号为10K01)。剂量：每贴0.5 mg，24 h贴1次。对照组使用药物为丙卡特罗口服液(商品名：美普清，广东大冢制药有限公司，批号为C110104)，剂量：每次1.25 μg/kg(相当于口服溶液0.25 mL/kg)，每日2次，间隔12 h，用药期为7 d。本研究分别观察治疗期的3个节点：第0～1天(入组期)、第3～4天(治疗期)、第6～8天(治疗结束)。如果有不良反应就增加1个观察节点，为停药后1周。药品发放由专职护士管理、登记以保证用药的依从性。依从性计算公式：依从性=实际用药量/应用药量×100%。观察组应用药量计算公式：(结束用药日期-发药日期+1)×1，对照组应用药量计算公式：(结束用药日期-发药日期+1)×2×(体质量/4)。入组患儿在治疗第0、3、7天测定患儿肺功能的各项指标，描绘潮气呼吸流速-容量环(tidal breathing flow-volume，TBFV)，得出TBFV环的图像及数据，其中总共29例住院患儿完成了3次肺功能检查。

1.6 检测方法 使用德国耶格公司的BodyBox 5500婴幼儿肺功能检查仪进行TBFV环的测量。使用前要对仪器的呼吸流速仪和压力传感器进行零点定标。患儿检查前准备：清除鼻咽部分泌物，保持上呼吸道通畅；为避免腹胀的影响，在进食0.5～2.0 h后进行检查；口服0.5 mL/kg的10%水合氯醛，使被检查者处于安静的药物睡眠状态。患儿检查时：取仰卧位，稍垫高肩膀，颈稍向后伸展，打开气道，将面罩罩在小儿口鼻上，注意检查有没有漏气，然后进行TBFV的测量。

1.7 观察指标 呼吸频率(respiratory rate，RR)，吸呼比(吸气时间呼气时间比，TI/TE)，每公斤体质量潮气量(VT/kg)，潮气呼气峰流速(peak tidal expiratory flow，PTEF)，达峰时间(time to peak tidal expiratory flow，TPTEF)，达峰时间比(达峰时间与呼气时间比，TPTEF/TE)，达峰容积(volume to peak tidal expiratory flow，VPTEF)，达峰容积比(达峰容积与呼气容积比，VPTEF/VE)。描绘TBFV治疗前后图形的变化。TBFV环是以纵轴代表流速，横轴代表容量描绘出来的图形，能够客观地反映气道阻塞的情况，环的宽窄反映VT的大小，环的形态受气道阻力的影响[5]。

1.8 安全性评价 观察并记录两组患儿在治疗期间发生的所有不良反应，要注意分析其中的相关性(肯定有关、可能有关、可能无关、无关)。计算出不良反应的发生率。

2 结果

2.1 治疗前后婴幼儿潮气呼吸肺功能检测对比 见图1。

图1 治疗前后婴幼儿潮气呼吸肺功能检测

从呼气降支的斜率变化观察到，气道阻塞越严重，呼气降支的斜率就越大。从图1可以看出，患儿在治疗后斜率有所减小，说明气道阻塞有明显改善。

2.2 两组患儿治疗前后主要肺功能指标变化 观察组患儿治疗后肺功能明显改善，VT、TI/TE、TPTEF/TE、VPTEF/VE与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组肺功能比较结果

注：与同组第0天比较，at=11.244，49.889，21.516，154.919；690.959，146.788，254.648，171.186;18.708，9.978，30.983，23.237；4.677，29.933，15.492，27.111，P<0.05；与对照组比较，bt=2.272，19.196，2.152，2.444，P<0.05。

2.3 治疗用药依从性比较 观察组用药依从性明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，表明患儿对贴剂的接受度更高。见表3。

表3 治疗用药依从性比较(n)

注：与用药依从性<80%比较，χ2=26.611，P<0.05。

2.4 安全性分析 在观察组发生不良事件10例，对照组发生不良事件6例，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组发生的不良事件中，有1例与药物肯定有关，为“粘贴部位红斑”，由于试验药物采用经皮给药方式，发生皮肤敏感的个体特异性反应在所难免；对照组仅有1例与药物可能有关，为“烦躁易怒”。结果证实，两种上市药物的安全性是可靠的。

3 讨论

婴幼儿时期由于呼吸系统发育尚不成熟，气管管腔本身较窄，管壁较软，气道发生炎症时气管黏膜容易水肿，分泌物增多，加上炎症坏死组织脱落形成痰液，特别容易造成并加重气道阻塞，产生喘息、喘憋症状。而呼吸道又是一个开放性器官，婴幼儿免疫系统尚在发育中，所以这一时期的婴幼儿特别容易发生呼吸系统感染，产生气道炎症，继而引起气道阻塞，诱发喘息性疾病。故婴幼儿喘息在儿科临床是常见病、多发病。感染是引起气道炎症最常见的原因，毛细支气管炎或喘息性支气管炎则是婴幼儿时期常见的呼吸道感染性疾病，感染的病原多数是病毒。其中以合胞病毒感染为主，症状多有喘息、喘憋、呼吸费力等，继而可出现类似哮喘的症状，哭闹时喘憋加重，听诊双肺有哮鸣音。治愈后容易再次发病，如果合并有过敏体质的患儿，其发病频率及程度则更为明显。有国外资料报道，婴幼儿呼吸道合胞病毒感染与后期的反复喘息和气道高反应性密切相关，被诊断合胞病毒感染的毛细支气管炎患儿25%～50%将发生哮喘[6]。

治疗上除病原治疗和免疫疗法等，主要是控制喘憋，尽管全球哮喘创议方案已明确指出首选吸入性糖皮质激素吸入治疗，并已获得较好的效果，但由于婴幼儿不能很好地配合雾化吸入，导致药物吸入剂量不足，疗效欠佳，从而使得支气管舒张剂在治疗喘息性疾病中显得更为重要。在各种支气管舒张剂里面，β2-受体激动剂选择性地作用于气管平滑肌上的β2-肾上腺素能受体，当β2-受体激动剂与气道平滑肌细胞膜上的β2-受体结合时，激活兴奋性G蛋白，活化腺苷酸环化酶，催化细胞内ATP转化为环磷酸腺苷(cAMP)，细胞内的cAMP水平增加，进而激活cAMP依赖蛋白激酶，引起细胞内依赖蛋白激酶的脱磷酸作用，通过细胞内游离钙浓度的下降，肌球蛋白轻链激酶失活和钾通道开放等途径，最终松弛平滑肌，从而舒张气道平滑肌，达到缓解喘息症状的目的[7]。而当β2-受体激动剂与气道肥大细胞β2-受体结合后还可抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质，增强气道纤毛运动、促进气道分泌、降低血管通透性、减轻气道黏膜下水肿等，这些效应均有利于消除气道炎症，缓解喘息症状。有研究显示，长效β2-受体激动剂能更好地控制咳嗽、喘息等症状，改善肺功能[8-9]，并能协同增强吸入性糖皮质激素的作用[10-11]。妥洛特罗贴剂是世界上第一种透皮吸收型的长效β2-受体激动剂，通过透皮吸收作用于支气管平滑肌细胞的β2-受体和肥大细胞β2-受体，从而达到舒张支气管、促进纤毛运动增加排痰以及镇咳作用。妥洛特罗贴剂具有独特的药物晶体储存系统，可使药物剂量缓慢释放，9～12 h达血药浓度峰值，持续作用24 h，且血药浓度相对稳定，通过这种缓控释放的方式给药，减少了患儿血药峰谷现象，降低了给药次数和不良反应发生，改善了喘息患儿的晨降现象。同时，临床试验也证明其在改善肺功能、减轻临床症状、改善睡眠质量方面存在优势[12]。洪建国等[13]亦证实妥洛特罗贴剂对小儿喘息性支气管炎、毛细支气管炎、支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘均有明显疗效。

肺功能检查是呼吸系统疾病的重要检查之一，是一项非侵入性的检查技术，可以用于检测气道的阻塞情况、诊断病变部位、评估疾病的严重程度，评定药物或其他治疗方法的疗效，鉴别呼吸困难的原因等提供客观依据。潮气呼吸肺功能检查是在平静自主的呼吸状态下进行的，无需患儿主动配合，非常适合在婴幼儿开展，近年来已逐步应用于毛细支气管炎、支气管肺发育不良、闭塞性细支气管炎等疾病的诊治与监测。在潮式呼吸肺功能的检查中有多项指标，其中TPTEF/TE、VPTEF/VE是反映气道阻塞的两个重要指标，并具有良好的重复性[14]。既往已有多项研究证明妥洛特罗贴剂对儿童喘息性疾病有效[15-16]，但是通过肺功能检测数据来证明其对患儿气道阻塞有效性的研究尚不多，此为本研究独特之处。结果显示：(1)治疗前TI/TE下降，呼气时间相对延长。TPTEF/TE和VPTEF/VE明显下降、潮气流速-容量环呼气曲线升支陡峭、前移，表明存在小气道的阻塞，与国内相关报道一致[17]。治疗后观察组各项指标均较对照组明显改善，说明妥洛特罗能减轻喘息性患儿气道阻力，改善肺功能，缩短疗程，安全有效。(2)由于试验药物采用独特的给药途径和给药方式，在患者尤其是儿童患者群体的接受程度上，两组Per Protocol Set符合方案集人群的用药意愿两组间的差异具显著统计学意义，证明与口服制剂等其他同类制剂相比具有明显优势。(3)从安全性的角度考虑，两组间的差异不具统计学意义，说明两组安全性相近，同时在观察组或对照组均未发现β2受体激动剂在全身用药时比较容易出现的心悸、四肢震颤等不良事件。

综上所述，本研究通过肺功能检测数据客观反映了透皮吸收型贴剂给药有效性和依从性好的特点，认为妥洛特罗贴剂(阿米迪)在控制小儿因气道炎症引起的喘息、喘憋、咳嗽、咳痰等呼吸道症状和改善肺功能的治疗是有明显疗效且非常安全的。