小剂量他达拉非对下尿路症状合并勃起功能障碍的疗效

魏利军，黄开霞，刘海，李兴森，刘志为，屈曦，余林茂，王珍连，吴永珍

(重庆市綦江区人民医院，重庆)

0 引言

目前，我国逐步向老龄化社会步入，前列腺增生症(Benign prostatic hyperplasia，BPH)的发病率也逐年增高，但从流行病学调查还发现，老年男性下尿路症状常伴有性功能障碍[1]。在临床工作中大多数泌尿外科医师往往仅关注患者的下尿路症状(Lower urinary tract symptom，LUTS)，未对患者合并的勃起功能障碍进行关注及积极治疗。随着我国人民生活水平的提高以及观念的更新，人们对性健康的需求也有了相应的提高，因此在治疗下尿路症状的同时，应对勃起功能障碍进行合理有效的治疗[2]。目前5型磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase 5 inhibitor, PDE5i)已成为治疗勃起功能障碍的首选药物[3]。α受体阻滞剂是目前治疗前列腺增生/下尿路症状的最主要药物[4]。5型磷酸二酯酶抑制剂联合α受体阻滞剂对下尿路症状的疗效已得到多项研究的证实[5-6]，但目前5型磷酸二酯酶抑制剂对下尿路症状的疗效及停药后疗效的持久性问题探讨较少。本研究目的为了解单纯规律服用小剂量他达拉非对缓解下尿路症状合并勃起功能障碍的疗效及停药后疗效的持久性问题。

表2 两组患者治疗前后疗效比较

表3 停药3月后，观察组停药前后疗效比较

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 入选标准

收集2017年10月至2019年10月在我院泌尿外科门诊就诊的BPH/LUTS合并有ED的患者96例，年龄55-70岁，病程至少半年。患者入选标准：①国际勃起功能问卷表(IIEF-5)＜12分，且阴茎持续至少6月不能达到和维持充分的勃起功能以获得满意的性生活；②合并有下尿路症状(Lower urinary tract symptom，LUTS)，主要包括如下症状：储尿期症状、排尿期症状以及排尿后症状。储尿期症状包括尿频、尿急、尿失禁以及夜尿次数增多等。排尿期症状包括排尿踌躇、排尿等待、排尿困难以及间断排尿等。排尿后症状包括尿不尽、尿后滴沥等。

1.1.2 排除标准

①71岁以上的男性；②外伤或手术导致的ED；③先天性器官发育不良导致的ED；④不按时服药者；⑤不按时随访填写问卷者；⑥有药物使用禁忌者。

1.1.3 两组患者一般资料的比较无统计学差异，具体见表1。

勃起功能评分(IIEF-5评分)、性交成功率(SEP-Q3)、国际前列腺症状评分(IPSS评分)、生活质量评分(QOL评分)。

1.2 研究方法

根据入选和排除标准将入选的96例患者分为A、B两组。A组为观察组：49例，单纯给予他达拉非片(口服，5mg/次，每日一次，早上服用)，疗程3月；B组为对照组：47例，给予他达拉非片(口服，5mg/次，每日一次，早上服用)+盐酸坦索罗辛缓释胶囊(口服，0.2mg/次，每日一次，晚餐后2小时)，疗程3月。要求所有患者每7-10天进行至少一次性生活，以评估疗。他达拉非片为礼来公司的希爱力；盐酸坦索罗辛缓释胶囊为浙江海力生药业有限公司的齐索。分别记录3月及6月时两组患者勃起功能评分(IIEF-5评分)、性交成功率(SEP-Q3)、国际前列腺症状评分(IPSS评分)、生活质量评分(QOL评分)，对两组患者治疗前后、两组患者治疗后以及观察组停药(停药三月)前后以上指标进行比较，分析其差异是否具有统计学意义；并记录两组患者治疗期间出现的严重不良反应。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 治疗3月后，两组患者治疗后勃起功能评分(IIEF-5评分)、性交成功率(SEP-Q3)、国际前列腺症状评分(IPSS评分)、生活质量评分(QOL评分)均较治疗前提高(P＜0.05)。见表2。

2.2 治疗3月后，观察组与对照组勃起功能评分(IIEF-5评分)、性交成功率(SEP-Q3)、国际前列腺症状评分(IPSS评分)、生活质量评分(QOL)比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.3 停药3月后，观察组停药前后勃起功能评分(IIEF-5评分)、性交成功率(SEP-Q3)、国际前列腺症状评分(IPSS评分)、生活质量评分(QOL)比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

2.4 两组患者治疗期间均未出现严重不良反应。在治疗期间，两组患者均未出现明显不良药物反应。

3 讨论

随着我国逐步步入人口老龄化社会，勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)以及良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia，BPH)的发病率有逐年上升的趋势，已成为影响中老年男性生活质量的重要因素[7]。随着年龄的增加，BPH/LUTS以及ED的发生率不断升高，其发生率与年龄的增长具有明显的相关性，因此年龄的增加是BPH/LUTS和ED发生的共同进展危险因素。有研究表明，BPH/LUTS 和 ED具有相同的发病病理生理机制[8]，良性前列腺增生症常同时合并有勃起功能障碍，有研究表明BPH/LUTS 和 ED具有互为危险因素的关系[9]。ED和BPH/LUTS的出现是人体机能下降的一个强烈信号，性生活的不和谐，合并有下尿路症状的困挠，对处于人生转折期的中老年男性往往会带来一系列精神和心理问题，出现心情抑郁、交际困难、夫妻吵闹，严重影响家庭和社会的和谐，因此寻找既能治疗 BPH/LUTS，又能治疗ED的治疗方法，具有非常重要的现实意义。

阴茎的勃起，需要在性刺激的激发下由神经突触以及海绵体血管内皮细胞释放一氧化氮(NO)，NO与鸟苷酸环化酶结合生成环鸟苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，进一步激活下游信号传导通路使阴茎海绵体平滑肌舒张，阴茎海绵体中血液充盈使阴茎勃起。NOS/NO/cGMP信号通路机制在阴茎的勃起过程中起着重要的作用。研究表明ED的发病机理是阴茎海绵体中的环鸟苷酸(cGMP)被5型磷酸二酯酶(PDE5)水解,cGMP的浓度降低促使阴茎海绵体平滑肌松弛，阴茎海绵体中动脉血流减少，阴茎疲软。BPH/LUTS的患者前列腺及阴茎平滑肌中NO含量以及一氧化氮合酶(NOS)的表达明显低于正常人群，其组织内NO生物利用度降低，NOS/NO信号通路被抑制，细胞内cGMP的表达抑制，前列腺腺体组织过度收缩导致LUTS症状。同时在BPH/LUTS患者中前列腺及阴茎平滑肌中NO降解较正常人群快，NO生物利用度降低，细胞内cGMP浓度低，也可造成前列腺腺体组织的增生[10-11]。 研究发现在前列腺腺体内、膀胱组织内存在有大量的磷酸二酯酶(PDE)亚酶，主要亚型为PDE4和PDE5，可加速环鸟苷酸(cGMP)的降解。由于BPH/LUTS和ED具有相同的发病分子机制，这为两种疾病的并发及治疗提供重要的理论依据[12]。磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂通过抑制cGMP蛋白的降解而治疗BPH/LUTS并发ED的机制提供了科学理论依据。其作用机理为PDE5是一种可水解cGMP蛋白的内源性酶，通过水解cGMP蛋白从而抑制NOS/NO信号的传导通路。PDE5抑制剂可以通过抑制PDE5的活性，提高细胞内cGMP的表达，增加NOS/NO信号通路的活性，使前列腺组织松弛缓解LUTS症状，延缓前列腺腺体组织的增生。同时PDE5抑制剂可使cGMP的降解减少，促进阴茎海绵体平滑肌舒张而增加阴茎海绵体动脉的血供，使阴茎海绵窦充血、膨胀，增加阴茎勃起及硬度。

他达拉非是环磷酸鸟苷特异性磷酸二酯酶5的选择性、可逆性抑制剂，其具有半衰期长及有效浓度维持时间较长的特点(可维持36小时)，小剂量服用也能维持较长的有效药物浓度。在性刺激的作用下，神经突触以及阴茎海绵体血管内皮细胞释放NO，PDE5受到他达拉非的抑制，使得阴茎海绵体内cGMP浓度升高，从而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，血液流入阴茎海绵体组织内使阴茎勃起。同时，前列腺组织内cGMP浓度升高，使前列腺组织松弛，缓解LUTS症状，减慢前列腺腺体组织的增生。本研究中，单纯使用他达拉非治疗BPH/LUTS合并ED取得了较好的疗效，且在停药三月后仍能维持疗效不变，但本研究缺乏停药后较长时间疗效的研究。

α-肾上腺素受体阻断剂具有松弛膀胱颈部和前列腺平滑肌的作用，临床上已广泛用于LUTS症状的缓解。本研究表明，他达拉非联合盐酸坦索罗辛在治疗ED的同时可有效改善患者的LUTS症状，但在本试验中疗效与单纯应用他达拉非相当，未明显体现出明显联合用药的优势。单纯应用他达拉非较联合用药方案节省了患者经济负担，也降低了药物不良反应发生风险。LUTS和ED是老年患者中常见的疾病，两者彼此独立又相关，两者之间所共同的病理生理学机制对其临床治疗具有重要意义。在对BPH/LUTS患者进行关注时应同时考虑性功能的诊断与治疗。本研究证明小剂量他达拉非对中老年男性下尿路症状合并有勃起功能障碍的疗效显著，且无发生明显严重不良反应，值得在临床中推广。