他汀类药物致新发糖尿病的研究概况Δ

于泽芳，李 颖，贾凤姹，王 娜

(1.河北省人民医院药学部，河北 石家庄 050000； 2.河北省人民医院老年二科，河北 石家庄 050000)

据2017年世界卫生组织统计，心血管疾病已经成为全世界人口死亡的主要原因，其中2015年死于心血管疾病者达1 770万人，占全球总死亡人数(5 600万人)的31.6%[1]。我国心血管疾病的患病率和死亡率仍呈升高趋势，根据推算，患有心血管疾病者约2.9亿人，超过居民总死亡人数的40%[2]。心血管疾病已经成为全世界人口的首要致死病因。动脉粥样硬化是包括冠心病在内的多种心血管疾病的共同病理基础，而导致动脉粥样硬化的重要危险因素是血脂异常。由2013年中国慢性病监测数据结果得知，≥18岁成人高胆固醇血症患病率高达6.9%，与往年相比明显升高[3]。他汀类药物可以很好地达到调节血脂的目的，因此其在临床上的应用越来越广泛[4]。他汀类药物能够大幅降低血液中胆固醇含量，降低心血管疾病的发生风险，目前被全球指南推荐为临床调节血脂的首选药物[5]。他汀类药物属于羟甲基戊二酰辅酶A(hydroxy-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶，抑制人体胆固醇的生物合成，从而发挥调节血脂的作用[6]。除抑制血脂合成外，他汀类药物还具有抑制炎症反应、减轻血管重塑、改善血管内皮功能和稳定动脉粥样硬化斑块等多重作用，可以显著降低心血管疾病发生风险，已被广泛应用于冠状动脉粥样硬化性心血管疾病的一级和二级预防[7]。1987年，默克公司的洛伐他汀被美国食品药品监督管理局批准上市，成为世界上首个被批准上市的他汀类药物，开创了高脂血症治疗的一场“革命”[8]。多项研究结果证实，他汀类药物可显著降低心血管疾病的发病率和死亡率，是心脑血管疾病一级和二级预防的重要药物之一[9-12]。然而，随着他汀类药物的广泛应用，其引发的不良反应也越来越受到人们的关注，其中，易感人群中他汀类药物引起的新发糖尿病尤其显著。临床试验、观察性研究及荟萃分析(Meta分析)均指出，他汀类药物用于糖尿病高危人群，能够增加新发糖尿病的发生风险。本文对他汀类药物致新发糖尿病风险的现有证据及相关机制研究概况进行综述。

1 他汀类药物可以导致新发糖尿病的现有证据

1.1 循证证据

多项系统评价和Meta分析评估了他汀类药物与新发糖尿病的关系。2009年，Rajpathak等[13]对6项随机对照试验进行了Meta分析，共纳入57 593例患者，其中28 842例患者接受各种他汀类药物(普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)治疗，28 751例患者使用安慰剂。纳入所有研究的Meta分析结果显示，他汀类药物不增加糖尿病的发病风险(RR=1.06，95%CI=0.93～1.25)，但各研究间异质性较大；排除WOSCOPS试验[14]后，各研究间异质性较小，结果显示，他汀类药物可以轻度增加糖尿病的发病风险(增加13%)。排除WOSCOPS试验的原因：在WOSCOPS试验中，最终纳入分析的5 974例受试者均为男性；以基线和6个月为间隔进行空腹静脉血糖检测，使用了2个附加的非标准化糖尿病诊断标准，即需要禁食和血糖水平为7.0 mmol/L，所有血糖测量结果均来源于禁食后的样本，在如此大的受试人群中，有些患者可能不能禁食。

2013年，Navarese等[15]运用网状Meta分析方法，纳入17项随机对照试验，评估不同剂量和种类的他汀类药物与糖尿病发生风险的关系，共纳入113 394例患者；其中，高剂量的他汀类药物治疗包括阿托伐他汀80 mg、瑞舒伐他汀20 mg、辛伐他汀40 mg、普伐他汀40 mg和洛伐他汀20～40 mg，中等剂量为阿托伐他汀10 mg、瑞舒伐他汀10 mg和普伐他汀10～20 mg。结果显示，他汀类药物的种类和剂量不同，对糖尿病产生的影响不同。与安慰剂比较，高剂量组中，他汀类药物致糖尿病发生风险由小到大依次为普伐他汀40 mg(OR=1.07，95%CI=0.86～1.30)<阿托伐他汀80 mg(OR=1.15，95%CI=0.90～1.50)<辛伐他汀20 mg(OR=1.21，95%CI=0.94～1.56)<瑞舒伐他汀20 mg(OR=1.25，95%CI=0.82～1.90)，中等剂量组中也表现出同样的大小关系；相同他汀类药物不同剂量时，高剂量致糖尿病发生风险高于中剂量。循证证据显示，他汀类药物的使用会增加糖尿病的发生风险，不同种类和不同剂量的他汀类药物对糖尿病的影响是不同的；强化他汀类药物的应用会增加糖尿病的发生风险，基线空腹血糖>5.6 mmol/L、空腹三酰甘油>1.7 mmol/L、体质量指数>30 kg/m2和高血压的患者使用他汀类药物时，更容易导致糖尿病。

1.2 基于队列研究的证据

韩国的Yoon等[16]开展了一项他汀类药物增加新发糖尿病风险的回顾性队列真实世界研究。结果显示，匹伐他汀增加新发糖尿病的风险最小，但不同他汀类药物增加新发糖尿病风险的差异无统计学意义(P>0.05)。REAL-CAD研究[17]将13 054例稳定性冠心病患者随机分为高剂量匹伐他汀组(4 mg/d)和低剂量匹伐他汀组(1 mg/d)，结果显示，高剂量匹伐他汀组患者新发糖尿病发病率为4.5%，低剂量匹伐他汀组为4.3%，两组的差异无统计学意义(P>0.05)。

Huang等[18]对340例糖尿病患者采用匹伐他汀或阿托伐他汀治疗，结果显示，对于研究开始前采用阿托伐他汀治疗、研究开始后采用匹伐他汀治疗的患者，匹伐他汀治疗6个月后的糖化血红蛋白(HbA1c)水平显著降低，差异有统计学意义(9.7% vs. 9.0%，P=0.015)；而一直使用阿托伐他汀治疗的患者，治疗6个月后的HbA1c水平无显著变化。2017年，一项糖耐量受损患者他汀类药物选择的专家共识认为，匹伐他汀是糖尿病前期及糖尿病患者最安全的他汀类药物[19]。

2015年，Cederberg等[20]对8 749例45～73岁非糖尿病患者进行了队列研究，评估他汀类药物诱发糖尿病的相关机制，平均随访时间5.9年。结果显示，随访期内有625例患者发展为糖尿病，他汀类药物治疗组患者的糖尿病发生率为11.2%，对照组为5.8%，他汀类药物增加了糖尿病的发生风险(HR=1.46，95%CI=1.22～1.74)。这种风险呈时间和剂量依赖性，剂量越大，使用时间越长，糖尿病发生风险越高。他汀类药物使2 h糖耐量和空腹血糖水平显著升高，胰岛素敏感性和胰岛素分泌分别降低24.3%和12%，对胰岛素敏感性和胰岛素分泌的影响呈剂量依赖型。研究结果表明，他汀类药物可使2型糖尿病的发生风险增加46%。

2016年，Rha等[21]对韩国九老医院电子数据库中2004—2010年10 994例HbA1c≤5.7%、空腹血糖≤100 mg/dl的非糖尿病患者的数据进行了回顾性研究，评估在亚洲人群中长期应用他汀类药物对糖尿病发生的影响。结果表明，在3年随访期内，他汀类药物治疗组患者的糖尿病发生率为4.7%，死亡率为0.4%，主要不良心脑血管事件发生率为0.8%；非他汀类药物治疗组患者糖尿病发生率为2.4%，死亡率为1.3%，主要不良心脑血管事件发生率为1.8%；长期应用他汀类药物增加了糖尿病的发生风险(HR=1.99，95%CI=1.36～2.92)，降低了主要不良心脑血管事件发生风险(HR=0.47，95%CI=0.25～0.89)。他汀类药物治疗组患者中发生与新发糖尿病相关的主要不良心血管事件3例(0.18%)，非他汀类药物治疗组为1例(0.06%)，两者的差异无统计学意义(P>0.05)。糖尿病是一种慢性疾病，3年随访期可能不足以评估与新发糖尿病相关的主要不良心血管事件的发生风险。作者表示，他汀类药物引发的糖尿病与自发的糖尿病对临床结局的影响可能没有差别。

2016年，一项回顾性队列研究纳入了20～63岁无糖尿病史的患者。结果显示，服用他汀类药物治疗的患者相较于未服用的患者具有更高的糖尿病风险(P<0.000 1)；并且，这种风险在不同他汀类药物中存在一定的差异，对于没有糖尿病史的患者，服用洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀时存在较高的风险，而服用普伐他汀和瑞舒伐他汀时的风险较低[22]。

2016年，一项荟萃分析纳入了50 775例2型糖尿病患者和270 269例对照组患者，结果表明，暴露于NPC1L1及其他基因或其附近的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)可降低遗传变异，与2型糖尿病的高风险相关，提示降低LDL-C水平的治疗可能存在不良影响[23]。2016年，一项基于韩国健康保险审查和评估服务索赔数据库的信息研究共纳入了156 360例缺血性心脏病患者，包括94 370例服用他汀类药物者和61 990例未服用他汀类药物者，结果显示，服用他汀类药物的患者新发糖尿病风险更高(HR=1.84，95%CI=1.63～2.09)，且所有他汀类药物都可以增加缺血性心脏病患者的新发糖尿病风险[24]。

《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[25]建议，老年人用药从小剂量起始，逐渐加量，并注意监测肝肾功能和肌酸激酶水平。中小剂量的他汀类药物可以降低总胆固醇、LDL-C和非HDL-C水平，同时具有良好的安全性。队列研究数据显示，他汀类药物引发糖尿病的发生风险是药物类效应，随着药物剂量的增加、使用时间的延长，发生风险会增加。但是，早期糖尿病患者持续接受他汀类药物治疗的获益大于糖尿病的发生风险。

2 他汀类药物致新发糖尿病的可能机制

2.1 他汀类药物影响胰岛素的敏感性

目前，对于他汀类药物诱发糖尿病是否因为其影响胰岛素的敏感性仍然存在争议。一项Meta分析纳入了16项随机对照试验，涉及1 146例非糖尿病患者，结果显示，普伐他汀可以提高胰岛素的敏感性，而辛伐他汀可使胰岛素的敏感性降低；当不区分他汀类药物种类时，与对照组比较，他汀类药物不影响胰岛素的敏感性[26]。

Yaluri等[27]的研究结果，辛伐他汀与普伐他汀对L6骨骼肌肌管在血糖刺激下的糖摄取的影响不同，辛伐他汀降低了L6骨骼肌肌管对葡萄糖的摄取，而普伐他汀对糖摄取没有影响。该研究发现，辛伐他汀可能是通过影响胆固醇合成中的甲羟戊酸途径，减少类异戊二烯化合物香叶基香叶基焦磷酸生成，抑制蛋白质翻译后异戊二烯化，从而减少葡萄糖的摄取。胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路是胰岛素信号通路经典的传导途径之一，辛伐他汀可降低胰岛素受体、胰岛素受体底物1、蛋白激酶B和糖原合成酶激酶3β的磷酸化，并下调葡萄糖转运蛋白4的表达，减少葡萄糖的摄取。该研究证实了Kain等[28]的发现，辛伐他汀通过抑制胰岛素信号传导过程中胰岛素受体底物1磷酸化，抑制胰岛素刺激下的葡萄糖摄取。另一项研究结果显示，他汀类药物可以通过激活NLRP3炎症小体/含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1，促使巨噬细胞释放白细胞介素1β，诱导脂肪组织和脂肪细胞产生胰岛素抵抗[29]。

2.2 他汀类药物影响胰岛素的分泌

近年来，他汀类药物对血糖水平影响的临床和基础研究越来越受到大众的关注，有些研究证实了部分他汀类药物可以使血糖水平升高甚至诱发新发糖尿病。他汀类药物根据结构可分为亲水性和亲脂性，亲水性他汀类药物包括普伐他汀、瑞舒伐他汀，亲脂性他汀类药物包括辛伐他汀、洛伐他汀及阿托伐他汀。亲水性与亲脂性他汀类药物对血糖有不同的影响。亲水性他汀类药物对肝细胞具有高选择性。而亲脂性他汀类药物在进入肝细胞的同时，也能进入到其他组织和细胞，选择性较差[30]；当其进入胰岛B细胞时，会影响胰岛素的分泌；当其进入脂肪细胞时，能够降低脂肪细胞中葡萄糖转运体4的表达，而葡萄糖转运体4在胰岛素分泌时可以增加脂肪细胞对葡萄糖的转运[31]。研究结果表明，与亲水性他汀类药物相比，亲脂性他汀类药物导致新发糖尿病的风险更高[32]。Yaluri等[33]发现，辛伐他汀除影响ATP敏感性钾通道和电压门控钙通道外，还可以抑制由毒蕈碱M3或G蛋白偶联受体40受体激动剂刺激的胰岛素分泌，并抑制内质网中的钙离子释放；辛伐他汀引起的胰岛素分泌受损，可以通过G蛋白偶联受体119或胰高血糖素样肽1受体激动和腺苷酸环化酶激活剂直接激活环磷酸腺苷依赖性信号通路得到有效恢复。

辅酶Q10是线粒体呼吸链的重要组成部分，他汀类药物可降低辅酶 Q10浓度，从而影响胰岛B细胞线粒体功能，减少胰岛素释放。一项体外研究结果显示，辛伐他汀在血糖浓度为5.5、16.7 mmol/L时，可以使胰岛B细胞中的胰岛素分泌分别减少59%、79%(P<0.01)[27]。研究结果显示，胰岛B细胞中辅酶Q10浓度降低也会造成胰岛B细胞中线粒体的损伤[34]。

富含胆固醇的脂蛋白在胰岛细胞中也可能具有重要作用。在小鼠体内的研究结果显示，血清中胆固醇水平升高会导致胰岛中胆固醇水平升高，胰岛素分泌减少[35]。他汀类药物通过抑制HMG-CoA，使低密度脂蛋白受体表达上调，因此，胰岛中低密度脂蛋白受体上调可能导致胰岛细胞内胆固醇水平升高，对胰岛B细胞产生毒性[36]。

3 结论

综上所述，他汀类药物能够增加新发糖尿病的发生风险。当患者合并糖尿病危险因素(年龄>70岁、女性患者及亚洲人)时，使用他汀类药物更容易诱发糖尿病，但仅可能是加快了这类患者罹患糖尿病的速度[37]。他汀类药物剂量增加，导致糖尿病发生率也会升高，可以通过调节他汀类药物的剂量来控制新发糖尿病的发生[38]。

与非他汀类药物治疗相比，队列研究中他汀类药物诱发糖尿病的风险(18%～99%)高于Meta分析中的风险(9%～34%)，可能是由于随机对照试验与队列研究所纳入研究人群的差异导致的。队列研究与随机对照试验中糖尿病的诊断标准不统一，采用自发报告和空腹血糖诊断的糖尿病可能会低估糖尿病的发生风险。

他汀类药物引起糖尿病的确切原因尚不清楚，2型糖尿病的发生多是由胰岛素分泌受损和胰岛素抵抗导致。他汀类药物治疗可能导致胰岛B细胞功能障碍和胰岛素抵抗，从而引发糖尿病，但大多数为体外研究。关于他汀类药物如何影响胰岛素敏感性和胰岛素分泌，尚未达成共识。此外，他汀类药物对胰岛素敏感性和胰岛素分泌的影响存在差异。目前的证据表明，普伐他汀的糖尿病发生率较低，并且对胰岛素敏感性和胰岛素分泌的不利影响更小。其他他汀类药物存在相互矛盾的证据，但在大多数研究中，阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀会导致糖尿病发生并且通常与降低胰岛素敏感性和(或)胰岛素分泌有关。此外，离体组织培养或体外研究动物模型可能不能反映人类的机制。

他汀类药物会诱发糖尿病，一般而言，LDL-C水平降低对预防心血管疾病的益处超过血糖水平升高可能导致心血管疾病的风险。他汀类药物介导的2型糖尿病对微血管和大血管风险的影响还需要进一步探索。对于高心血管风险的患者，应该权衡其在心血管获益和糖尿病风险之间的利弊，做好服药期间的血糖监控。