4种清热解毒类中药注射剂与溶剂配伍后的稳定性研究Δ

甘美婵，谭振华，甄乐锋，杨杰章，周新明，黄东彬

(1.江门市人民医院药剂科，广东 江门 529000； 2.江门市人民医院普外科，广东 江门 529000； 3.江门市人民医院重症医学科，广东 江门 529000； 4.江门市人民医院肿瘤科，广东 江门 529000)

清热解毒类中药注射剂因其适应证广且疗效显著，在临床使用量较大。该类中药注射剂多为静脉注射用无菌粉末或标示量为25 ml以下的静脉用注射剂，临床一般稀释或溶解于100 ml以上溶剂后供患者使用，配置后的输液多为非透明液体。多项研究结果显示，采用常规精密过滤输液器可有效控制中药注射剂中的不溶性微粒，从而减少不溶性微粒引起药品不良反应的发生[1-2]。然而，关于精密过滤输液器对药物有效成分影响的研究相对较少。本研究拟在此基础上，将中药注射剂与溶剂配伍后，观察其在常温下性状、pH、不溶性微粒及主要成分含量的变化，以考察4种清热解毒类中药注射剂与溶剂配伍后的稳定性及使用精密输液器的可行性。

1 材料

1.1 仪器

GWF-5 J型不溶性微粒检测仪(成都贝斯达仪器有限公司)；PHS-3E型pH计(上海仪电科学仪器股份有限公司)；752 N型紫外分光光度计(上海菁华科技仪器有限公司)。

1.2 药品与试剂

0.9%氯化钠注射液(Ⅰ，石家庄四药股份有限公司，批准文号为国药准字H13023200，批号为1512221402)；5%葡萄糖注射液(Ⅱ，石家庄四药股份有限公司，批准文号为国药准字H13022476，批号为1512241401)；喜炎平注射液(A，江西青峰药业有限公司，批准文号为国药准字Z20026249，批号为2016052703)；热毒宁注射液(B，江苏康缘药业股份有限公司，批准文号为国药准字Z20050217，批号为160436)；痰热清注射液(C，上海凯宝药业有限公司，批准文号为国药准字Z20030054，批号为1602308)；艾迪注射液(D，贵州益佰制药股份有限公司，批准文号为国药准字Z52020236，批号为20160633)。

2 方法

2.1 加药方法

实验溶液模拟临床加药方法，各溶液浓度按说明书常用剂量，均在静脉药物调配中心配制，与临床配药程序保持一致。实验操作温度为室温(26.0～26.8 ℃)，各组溶液配伍见表1。

表1 清热解毒类注射液的输液配伍及分组代码

2.2 分组

对照组(α)使用普通输液器；实验组(β)使用精密过滤输液器(5 μm滤膜)。

2.3 pH测定方法

采用PHS-3E型pH计测定0～6 h各溶液的pH。测定3次，取平均值。

2.4 微粒测定方法

按照《中华人民共和国药典：四部》(2015年版)“制剂通则”下不溶性微粒检查法，对0～6 h的各溶液进行测定，记录直径≥10 μm、≥25 μm的微粒数。

2.5 主要成分相对含量的测定方法

各溶液分别于0、0.5、1、2、3及6 h时，在各自最大吸收波长处测定吸收度。

3 结果

3.1 各溶液外观性状变化

各实验溶液在实验期间其颜色及澄明度均无变化。

3.2 各溶液pH变化

在配伍后6 h内，各溶液pH变化较小，见表2。

3.3 各溶液微粒变化

4种中药注射剂重溶后微粒倍增主要在调配后1 h内，而增加的微粒数随时间延长而减少；不同的溶剂，选用0.9%氯化钠注射液重溶后的输液增加的微粒相对少一些，见表3。

表2 配伍后各溶液pH变化情况

3.4 各溶液主要成分相对含量变化

各溶液6 h内在不同的溶剂、精密输液器的使用后，其主要有效成分含量变化不大，见表4。

4 讨论

4.1 微粒与有效成分变化的相关性

不溶性微粒是导致输液“热原样反应”的常见原因之一[3]，各国药典对静脉用注射剂中不溶性微粒均规定了限度。《中华人民共和国药典》(2015年版)规定：标示装量为100 ml或100 ml以上的静脉用注射剂除另有规定外，每1 ml中含10 μm及以上的微粒不得超过25粒，含25 μm及以上的不得超过3粒；标示装量为100 ml以下的除另有规定外，每个供试品容器中含10 μm及以上的微粒数不超过6 000粒，含25 μm及以上的不超过600粒[4]。目前，供临床使用的中药注射剂多为100 ml以下制剂，使用前需进一步稀释；而药典未对此类输液的不溶性微粒进行限制。研究结果显示，调配后输液的不溶性微粒数目明显增多，粒径主要集中在25 μm以下，与文献报道一致[5]；此类微粒为肉眼不可见，且中药注射剂多为非透明溶液，调配后较难观察，潜在危害较大。因此，对不溶性微粒的管控非常必要。

本研究结果显示，原制剂重溶后微粒倍增主要在调配后1 h内，而增加的微粒数随时间延长而减少；另一方面，各时间溶液的主要有效成分含量变化不大，考虑增加的不溶性微粒并不是主要有效成分所形成。随时间延长而减少的微粒可能是原制剂加入输液配制时，由于局部浓度过高而析出细小微粒，后来发生复溶，或者是溶剂与人参皂苷成分(如艾迪注射液)在配伍时产生大量气泡有关[6]。不复溶的微粒考虑是其他药用成分和(或)杂质与输液配伍后，因pH改变或发生缩合、水解等反应而析出微细胶体颗粒。微粒的具体成分需进一步研究探讨。

4.2 精密输液器的使用

大量临床研究结果表明，静脉滴注中药注射剂时使用精密过滤输液器，可以有效滤除调配后输液的不溶性微粒，预防和减少静脉炎的发生，提高患者用药依从性，保障静脉输液的安全[1，3，7-8]。但有学者认为中药成分复杂，有效成分可能会被微孔过滤膜拦截，是否使用精密输液器存在争议。本研究结果显示，调配后的输液采用临床常用的5 μm滤膜精密过滤输液器后，不溶性微粒数目均可达到输液制剂的要求，且药物的主要有效成分变化甚少。因此，精密输液器用于中药注射剂值得推广。

4.3 溶剂的影响

清热解毒类中药注射剂通常含有黄酮、苯丙酸等有效成分，易受pH、离子等因素影响其稳定性，一般建议使用5%葡萄糖注射液作为溶剂。本研究的4种中药注射剂，其说明书“用法用量”项下均指出，可使用0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液进行稀释[9]。本研究结果显示，上述常用的2种溶剂对输液稳定性影响不大，而选用0.9%氯化钠注射液作为溶剂的输液增加的微粒相对少一些，可能与葡萄糖注射液的黏度有关[6]。不溶性微粒变化检测项结果显示，痰热清注射液稀释于5%葡萄糖注射液后微粒剧增，有文献报道该药与pH较低批次的10%葡萄糖注射液稀释后有效成分发生变化[10]。因此，对于痰热清注射液，建议首选0.9%氯化钠注射液进一步稀释。

表3 配伍后各溶液不溶性微粒变化情况粒/ml，n=3)

表4 配伍后各溶液主要成分相对含量变化情况

4.4 辅料的影响

4种中药注射剂中，除喜炎平注射液外，其他3种的药品说明书中均注明了辅料，分别为丙二醇、甘油与聚山梨酯80(吐温80)。目前关于辅料的研究极少，作为增溶剂的吐温80的报道相对较多，其不稳定性主要是化学性质的改变，包括水解反应、络合反应、氧化反应、聚合反应、光降解反应和其他尚不明确的反应现象[11]。热毒宁注射液中含吐温80，调配后输液的pH、有效成分含量等指标在实验时间内保持稳定，考虑吐温80对热毒宁注射液的稳定性影响不大。因吐温80本身具有一定的刺激性和溶血毒性，临床在使用热毒宁注射液过程中若出现过敏反应，需考虑配伍后微粒变化及辅料的影响。

4.5 中药注射剂的标准及稳定性

药典是保证药品质量和维护公众利益的重要技术规范。近年来，《中华人民共和国药典》中收载的中药注射剂数量逐步减少，2015年的版本中只有5种中药注射剂被收载，而本研究探讨的4种中药注射剂均未被收载。目前临床在用的中药注射剂多收录于其他书籍，药物标准要求相对较低；可查阅的资料多为文献报道，证据等级较低。据调查，市面上的中药注射剂药品说明书内容不齐全，未能提供较详尽的药物信息[12]。中药注射剂的质量控制和临床合理应用面临较大的挑战性，亟需有力管控。据报道，46.3%的中药注射剂含有2种或以上中药成分，配方最复杂的是清热解毒类中药注射剂[13]。本研究的4种中药注射剂中，除了喜炎平注射液为单一中药提取物外，其他均从3种或5种中药中提取获得。本研究结果显示，含有5种中药成分的痰热清注射液调配后产生的不溶性微粒最多，考虑剧增的微粒与不同药材混存的多种成分密切相关。

综上所述，本研究以4种清热解毒类中药注射剂为研究对象，对调配后输液的外观、pH、不溶性微粒和主要有效成分含量的变化等指标进行测定，以探讨不同溶剂、放置时间及精密输液器等因素的影响。4种中药注射剂稀释后在6 h内能保持较好的稳定性，采用精密输液器(5 μm滤膜)可以减少不溶性微粒的数量，且不影响主要有效成分含量。为确保用药安全有效，临床在使用中药注射剂过程中，应当规范临床输液配置及操作管理[14]，避免与其他药物配伍使用[15]，精密输液器的使用可降低不溶性微粒所致药品不良反应发生率[16]。