抗血小板聚集联合抗凝治疗对大动脉狭窄所致急性后循环脑梗死的临床疗效及安全性研究Δ

吴 静，滕继军

(1.青岛大学医学院附属医院神经内科，山东 青岛 266034； 2.菏泽市牡丹人民医院神经内科，山东 菏泽 274000)

目前，关于药物治疗急性后循环脑梗死(acute posterior circulation cerebral infarction，APCCI)的相关研究很多。本研究通过比较阿司匹林联合氯吡格雷、阿司匹林联合低分子肝素钠两种治疗方案用于大动脉狭窄所致APCCI的临床疗效和安全性，为该病的治疗提供依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年4月至2019年3月青岛大学医学院附属医院(以下简称“我院”)收治的首次发生脑梗死，经头颅CT或磁共振成像/弥散加权成像筛查，最终确诊为APCCI的患者160例。纳入标准：(1)首次发病；(2)发病时间在48 h内；(3)符合脑梗死的诊断标准(中华医学会第四届脑血管疾病会议制定)，且通过检查证实；(4)发生脑梗死前无神经功能缺损。排除标准：(1)经检查确诊为颅内出血性疾病，如硬膜外血肿、蛛网膜下腔出血和颅内血肿者；(2)出血性疾病者；(3)未经头颅 CT或磁共振成像检查者；(4)发病至就诊时间>2 d者；(5)合并严重心、肝、肾功能衰竭者。采用随机数字表法分为对照组(阿司匹林+氯吡格雷)和治疗组(阿司匹林+低分子肝素钠)，每组80例。两组患者一般资料、脑梗死部位分布的均衡性较高，具有可比性，见表1—2。两组患者及家属均签署知情同意书，并经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

所有患者入院后，均予以阿司匹林、依达拉奉、丁苯酞及他汀类等常规治疗脑梗死药物。血管检查发现后循环动脉严重狭窄者(椎动脉开口，入颅段，基底动脉狭窄>50%者)入组。对照组患者给予阿司匹林肠溶片(规格：100 mg)1次100 mg，1日1次，口服；硫酸氢氯吡格雷片(规格：75 mg)，1次75 mg，1日1次，口服，连续治疗14 d。治疗组患者给予阿司匹林肠溶片(规格同上)，1次100 mg，1日1次，口服；低分子肝素钠注射液(规格：0.4 ml∶ 4 100 U)4 100 U，1日2次，皮下注射，连续治疗14 d。治疗14 d后，治疗组患者改为双抗(2种不同抗血小板药联合应用)治疗。

表1 两组患者一般资料比较

注：高血压，收缩压>140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压>90 mm Hg；糖尿病，至少测定2次空腹血糖>7.0 mmol/L；高胆固醇血症，血胆固醇>6.0 mmol/L

Note: hypertension, systolic pressure>140 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa) or diastolic pressure>90 mm Hg; diabetes, measure of fasting blood-glucose>7.0 mmol/L for at least twice; hypercholesteremia, serum cholesterol>6.0 mmol/L

表2 两组患者梗死部位比较(例)

1.3 观察指标

(1)安全性评估：所有符合标准的患者均记录所测量血压及相关生命体征，记录治疗7 d内和14 d内所有患者出血事件(包括牙龈、脑、鼻和结膜出血、皮下出血点、血尿及黑便或便血等)，并在治疗前及治疗第7日和第14日检测凝血功能指标，主要包括血浆纤维蛋白原(FIB)、活化部分凝血酶时间(APTT)及凝血酶原时间(PT)等。治疗期间，观察两组患者凝血功能变化情况，记录是否有症状性颅内出血及全身脏器出血等相关并发症发生。(2)神经功能评估：所有患者均在治疗前、治疗第7日和第14日通过美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评估神经功能缺损程度，包括意识水平、最佳凝视、视野、面瘫、上/下肢运动、肢体共济失调、感觉、最佳语言、构音障碍、消退和不注意(以前为忽视)等11个方面，采用14分表打分，即评分范围在0～14分，分数与神经功能缺损程度成正比。(3)预后情况评估：治疗前后，采用改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)评估患者的预后情况，0～2分表示预后情况优良，3～5分表示预后情况不良或出现死亡情况。采用改良Barthel指数量表(the Modified Barthel index，MBI)评估患者的日常生活能力，评分越高(≥50分)表明效果越好。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后FIB、APTT及PT水平比较

与治疗前比较，治疗第7、14日两组患者的FIB、APTT水平明显降低，PT水平明显升高；治疗第14日，两组患者上述指标水平与本组治疗前的差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗前、治疗第7日和第14日，两组患者FIB、APTT及PT水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后FIB、APTT及PT比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05

2.2 两组患者治疗前后NIHSS评分比较

治疗前，两组患者NIHSS评分的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗第14日，治疗组患者NIHSS评分明显低于本组治疗前及对照组治疗后，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者在治疗前后NIHSS评分比较分)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05; vs. control treatment,#P<0.05

2.3 两组患者治疗期间安全性比较

治疗7 d内， 两组患者均未发生出血事件。治疗7～14 d内，对照组患者发生2例出血事件，发生率为2.50%(2/80)；治疗组患者发生3例出血事件，发生率为3.75%(3/80)；但两组患者出血事件发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 两组患者治疗前后mRS评分和MBI评分比较

治疗前，两组患者mRS评分和MBI评分的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者mRS评分较治疗前明显降低，MBI评分较治疗前明显升高，且治疗组患者明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

3 讨论

APCCI临床表现复杂多样，且预后差，病死率、致残率高；作为一类临床发病率较高的脑血管疾病，其多由动脉硬化性血栓形成所致，此时血栓素合成增强，血小板激活增加，而血栓素是花生四烯酸的代谢产物，对血管平滑肌有强烈的收缩作用。

表5 两组患者治疗前后mRS评分和MBI评分比较分)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05; vs. control treatment,#P<0.05

近年来，APCCI的临床治疗方法主要包括溶栓治疗[1-2]、抗血小板治疗[3-4]、抗凝治疗[5-6]、血管内治疗[6-7]和手术治疗[8]等。其中，抗凝联合抗血小板治疗可能是较好的选择方案，已经过研究证实[9]。但是，目前关于抗凝治疗和抗血小板治疗疗效对比的研究较少，尤其是关于大动脉狭窄导致的后循环脑梗死。有研究结果表明，在合并心房颤动的短暂性脑缺血发作和脑卒中患者的二级预防方面，抗凝治疗优于抗血小板治疗[10]。

本研究结果显示，安全性方面，两组患者的出血事件并无显著增加，出血事件发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，与其他研究结果一致[11]。凝血指标方面，治疗第14日，两组患者FIB、APTT及PT水平与本组治疗前的差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗前、治疗第7日和第14日，两组患者FIB、APTT及PT水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。神经功能恢复方面，治疗第14日，治疗组患者NIHSS评分明显低于本组治疗前及对照组治疗后，差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组患者治疗第14日NIHSS评分与治疗前的差异有统计学意义(P<0.05)；说明在神经功能恢复方面，阿司匹林联合低分子肝素钠比阿司匹林联合氯吡格雷具有更好的效果，这与先前的结论一致——阿司匹林与低分子量肝素联合应用在临床疗效方面成为最佳干预选择的可能性最高[12]。本研究结果发现，治疗组患者预后和日常生活能力较对照组的改善更为明显。

传统抗凝血药(肝素、华法林)的抗凝靶点较多，因而伴有较高的出血风险[13]。由于纤维蛋白的生成与溶解、凝血与抗凝之间呈现相互影响的关系，低分子肝素钠是否可能通过抑制凝血酶从而间接促进体内纤溶系统而发挥疗效，还需要在细胞/分子层面上进行更精确的分析和探讨。但本研究仅从我院收集病例，样本量较少、治疗观察时间较短，并且患者主要集中在大动脉狭窄，基底动脉、椎动脉或者多发动脉狭窄患者较少，因此，结论局限于抗凝治疗对大动脉狭窄所致APCCI的效果优于抗血小板治疗。今后仍然需要开展数量更多、规模更大的多中心随机对照研究，以期为大动脉狭窄所致急性脑梗死的抗凝治疗及低分子肝素钠更精准的应用提供更多指导和依据。