血清淀粉样蛋白A对2型糖尿病患者不良心血管事件的影响

朱新建，董月华，李鹏宇，席晓萍

目前，2型糖尿病已成为严重威胁民众健康的慢性非传染疾病之一，而其主要危害在于其造成机体多个重要器官的损害，其中不良心血管事件是主要并发症之一，亦是引起患者死亡的主要原因[1,2]。目前已证实，炎性反应及氧化应激等多种机制是2型糖尿病引起不良心血管事件发生的可能机制[3]。但尚无一项指标可以更早地预测2型糖尿病患者不良心血管事件的发生风险。血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)是一种炎性反应标志物，对机体炎性反应较C-反应蛋白(CRP)更为敏感[4]。本研究旨在探讨SAA对2型糖尿病患者不良心血管事件的影响，为其临床研究提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取我院2016年3-12月确诊为2型糖尿病的患者98例作为研究对象，男57例，女41例，年龄42～78岁，平均 (56.41±3.25)岁。

纳入标准为首次确诊为2型糖尿病，且符合ADA糖尿病诊断标准[5]。ADA糖尿病诊断标准：(1)糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%；(2)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，空腹定义为至少8 h无热量摄入；(3)口服糖耐量试验时2 h血糖≥11.1 mmol/L；(4)在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖≥11.1 mmol/L。在无明确高血糖时，应通过重复检测来证实标准(1)～(3)。排除标准：既往确诊发生心血管不良事件；既往已行冠脉支架或搭桥治疗者；随访期间发生其他重大不良事件；恶性肿瘤；肝肾功能不全；结缔组织病等。所有患者之间均不存在任何血缘关系，自愿参与并签署知情同意书。本研究经伦理委员会讨论通过。

1.2 分组及观察指标 所有患者均随访2年，根据其是否发生不良心血管事件分CRP为发生组与未发生组，详细记录患者临床特征。其中合并高血压病定义：两次随机血压≥140/90 mmHg，和(或)已确诊为高血压病并治疗者。心脏不良事件包括：(1)急性冠脉综合征，包括稳定或不稳定性心绞痛、急性心肌梗死；(2)有症状的心律失常，包括心动过速、室上性心动过速、心房颤动、心房扑动、心室颤动等；(3)心脏骤停；(4)急性心力衰竭，包括急性左心衰竭、急性右心衰竭；(5)死亡。

所有患者均完善心脏彩超检查，记录左心室射血分数(LVEF)、左心室流出道缩短分数 (LVOT)、左心室面积变化分数(FAC)。

1.3 实验室检测方法 纳入本研究后清晨抽取空腹肘正中静脉血，3000 r/min离心10 min，采用ELISA法(酶联免疫吸附法)检测SAA水平(试剂购自武汉康博生物科技有限公司)。常规记录血脂水平、FPG、HbA1c、CRP及同型半胱氨酸水平。

2 结 果

2.1 随访结果 98例中，38例(38.8%)发生不良心血管事件(发生组)，其中急性冠脉综合征18例(47.4%)，有症状的心律失常6例(15.8%)，心脏骤停1例(2.6%)，急性心力衰竭12例(31.6%)，死亡1例(2.6%)；60例(61.2%)未发生不良心血管事件(未发生组)。

2.2 临床特征分析 发生不良心血管事件的患者年龄≥60岁、合并高血压的比例明显高于未发生组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组是否发生不良心血管事件的2型糖尿病患者基本资料比较 (n;%)

2.3 心功能比较 发生不良心血管事件的患者LVEF水平明显低于未发生组，差异有统计学意义(P<0.05)；其余心功能指标比较差异无统计学意义(表2)。

心功能指标发生组(n=38)未发生组(n=60)χ2PLVOT64.53±7.1264.11±6.591.2930.294FAC56.53±6.0156.18±5.710.9420.392LVEF52.24±6.8766.42±7.143.4130.008

注：LVOT表示左心室流出道缩短分数，FAC表示左心室面积变化分数，LVEF表示左心室射血分数

2.4 实验室指标比较 发生不良心血管事件的患者低密度脂蛋白水平、CRP水平、同型半胱氨酸水平及SAA水平均明显高于未发生组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)；其余实验室指标比较差异无统计学意义。

项目发生组(n=38)未发生组(n=60)tP三酰甘油(mmol/L)2.31±0.322.33±0.510.5430.311总胆固醇(mmol/L)5.43±0.635.41±0.660.8540.221高密度脂蛋白(mmol/L)0.98±0.141.04±0.261.0330.141低密度脂蛋白(mmol/L)4.59±1.313.41±1.362.8540.012FBG(mmol/L)6.41±1.296.36±1.520.4140.442HbA1c(%)7.43±1.467.23±1.560.4930.402CRP(mmol/L)5.41±1.194.35±1.222.5340.021同型半胱氨酸(mmol/L)19.91±3.0715.24±2.153.3410.000SAA(ng/ml)13.56±2.358.57±1.742.3350.023

注：FPG为空腹血糖，HbA1c为糖化血红蛋白， CRP为C-反应蛋白，SAA为血清淀粉样蛋白

2.5 多因素Logistic回归模型分析 对单因素分析有意义的因素变量进行多因素Logistic回归模型分析：年龄≥60岁、低密度脂蛋白水平升高、CRP水平升高、同型半胱氨酸水平升高及SAA水平升高是2型糖尿病患者不良心血管事件发生的独立危险因素(P<0.05，表4)。

表4 2型糖尿病患者是否发生不良心血管事件多因素Logistic回归模型

注： CRP为C-反应蛋白，SAA为血清淀粉样蛋白

2.6 不同指标对2型糖尿病患者不良心血管事件发生的预测价值 对多因素分析有意义指标绘制ROC曲线发现：CRP的AUC面积为0.602，诊断界值为4.81；低密度脂蛋白的AUC面积为0.534，诊断界值为3.96；同型半胱氨酸的AUC面积为0.569，诊断界值为17.98；SAA的AUC面积为0.751，诊断界值为10.96 (图1)。

图1 不同指标对2型糖尿病患者不良心血管事件发生的预测价值

3 讨 论

流行病学研究发现，目前我国有近1亿的糖尿病患者，其中90.0%以上为2型糖尿病，大血管并发症是糖尿病的主要并发症之一，有80.0%的2型糖尿病患者存在不同部位的动脉粥样硬化病变[6]；而新诊断的2型糖尿病患者中，50%以上的患者伴有不同程度的心血管不良事件，因此2种疾病之间存在多个相同或相关的危险因素[7]。

本研究对新诊断的98例2型糖尿病患者随访研究发现，有38例发生不良心血管事件，其中急性冠脉综合征最常见，其次为急性心力衰竭、有症状的心律失常。可见2型糖尿病患者2年内发生不良心血管事件的风险较高，单因素分析发现，年龄≥60岁、合并高血压、低密度脂蛋白水平、CRP水平、同型半胱氨酸水平及SAA水平与不良心血管事件发生相关，进一步多因素分析发现：年龄≥60岁、低密度脂蛋白水平升高、CRP水平升高、同型半胱氨酸水平升高及SAA水平升高是2型糖尿病患者不良心血管事件发生的独立危险因素。分析认为2型糖尿病患者长期血糖升高或胰岛素抵抗可以引起血管内膜损伤，进而脂质、复合糖类积聚及血栓等形成，并使钙质等逐渐沉积，随着病变加重，逐渐累及并阻塞血管[8]，因此更容易引起冠状动脉粥样硬化进而导致急性冠脉综合征的发生；此外长期的冠状动脉粥样硬化可以使心室重塑不断发展，进而引起心力衰竭或心律失常[9]。

随着年龄的增长，机体功能降低同样伴随着血管动脉硬化的发生[10]。机体长时间高血糖或胰岛素抵抗，可以使低密度脂蛋白在细胞外发生糖基化，进而使低密度脂蛋白与其受体的结合率降低，低密度脂蛋白的代谢速度减慢[11，12]。同型半胱氨酸是一种氨基酸，是半胱氨酸与蛋氨酸代谢的中间产物，本身并不参加蛋白质的合成，但其可以通过氧化和亚硝化反应损伤血管内膜，参与启动动脉粥样硬化的发生，同时刺激血管以及心肌平滑肌细胞增生，促进动脉粥样硬化的发展[13]。

CRP与SAA均是炎性标记物，两者在机体多数炎性反应时表达增加，但SAA对机体炎性反应较CRP更为敏感。本研究绘制ROC曲线发现LDL-C、CRP、同型半胱氨酸及SAA水平对2型糖尿病患者2年内发生不良心血管事件有一定的预测价值，其中SAA的预测价值最高。谭学君等[14]发现，SAA、超敏CRP、胱抑素对稳定型冠心病的老年患者2年内并发不良心血管事件具有一定预测价值，其中SAA的预测价值最高，曲线下面积为0.752(95%可信区间为0.658～0.846)。与本研究结果基本一致。该研究认为SAA是一种载脂蛋白，主要由肝脏合成，其可以通过NLRP3炎性反应小体激活巨噬细胞，促进炎性因子的分泌，进而参与动脉硬化的发生[15]；此外，有研究发现，SAA还可以诱导红细胞聚集，同时活化血小板，进而参与血栓形成[16]。

综上所述， 2型糖尿病患者2年内发生不良心血管事件的风险较高，高LDL-C水平、高CRP水平、高同型半胱氨酸水平及高SAA水平的2型糖尿病患者更容易发生不良心血管事件，SAA水平升高对2型糖尿病患者发生不良心血管事件的风险有一定预测价值。