血清指标对卵巢恶性肿瘤早期诊断价值的研究进展

王志敏 刘志强 郭庆枝 孙莉 石洪堂

[摘要]在肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌等多种实体恶性肿瘤方面，血清糖类抗原125（CA125）、人附睾蛋白4（HE4）、血小板与淋巴细胞的比值（PLR）和中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR）已被广泛研究，其价值已被大量研究所证实，但在卵巢恶性肿瘤方面的研究较少。现有研究中发现血清CA125、HE4、PLR和NLR对卵巢恶性肿瘤的早期诊断有一定的价值，但尚无统一认识。到目前为止，关于卵巢恶性肿瘤的早期诊断仍未有公认的敏感指标，本综述的目的是对现有的证据进行总结。

[关键词]卵巢恶性肿瘤;糖类抗原125;人附睾蛋白4;血小板与淋巴细胞的比值;中性粒细胞与淋巴细胞的比值

[中图分类号] R737.31          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）5（b）-0030-04

Advances in the value of serum index in early diagnosis of ovarian malignant tumor

WANG Zhi-min   LIU Zhi-qiang▲   GUO Qing-zhi   SUN Li   SHI Hong-tang

Department of Obstetrics and Gynecology， Affiliated Hospital of Binzhou Medical College， Shandong Province， Binzhou   256600， China

[Abstract] For lung cancer， breast cancer， liver cancer， colorectal cancer， pancreatic cancer and many other solid malignancies， serum carbohydrate antigen 125 （CA125）， human epididymal protein 4 （HE4）， ratio of platelets to lymphocytes （PLR）， and the ratio of neutrophil to lymphocytes （NLR） have been widely studied， and their value have been confirmed by a large number of studies， but there have been few studies on ovarian malignancies. Existing studies have found that serum CA125， HE4， PLR and NLR have certain value in the early diagnosis of ovarian malignant tumors， but there is no unified understanding. So far， there is no accepted sensitive indicator for the early diagnosis of ovarian malignancies. The purpose of this review is to summarize the available evidence.

[Key words] Ovarian malignant tumor; Carbohydrate antigen 125; Human epididymal protein 4; Ratio of platelets to lymphocytes; Ratio of neutrophils to lymphocytes

在婦科恶性肿瘤中，除子宫颈癌和子宫内膜癌外，卵巢恶性肿瘤（ovarian malignancy）是第三大常见恶性肿瘤，仍然是女性死于妇科恶性肿瘤的主要原因，居女性癌症死亡原因的第五位[1]。2012年，全球新发病例238 700例，死亡151 900例;2015年，我国新发52 100例，死亡22 500例;2017年，美国新发22 440例，死亡14 080例[2]。卵巢恶性肿瘤早期常无明显的症状，发现时多已属于晚期，5年生存率仅为20%～30%[3]。除手术治疗外，化疗已被有效地用于晚期卵巢癌。尽管在该领域有各种治疗方案，但总体存活率仍然很低，大多数患者的预后仍令人失望。由于晚期卵巢恶性肿瘤患者的存活率较低，对妇科医生来说，最大的挑战是卵巢恶性肿瘤的早期诊断。寻找诊断早期卵巢癌的最佳生物标志物，越来越受到研究者的关注。国内外近年来的研究表明，联合检测糖类抗原125（CA125）、人附睾蛋白（HE4）是卵巢恶性肿瘤早期诊断的有效指标[4-5];血小板与淋巴细胞的比值（the ratio of platelets to lymphocytes，PLR）和中性粒细胞与淋巴细胞的比值（the ratio of neutrophils to lymphocytes，NLR）有望成为诊断早期卵巢恶性肿瘤的指标，作为诊断和监测疾病的辅助生物标志物[6]。本文将以上4项指标对卵巢恶性肿瘤早期诊断的价值做如下综述。

1血清CA125

CA125的发现是卵巢癌检测的一个里程碑。CA125的价值在卵巢恶性肿瘤的临床诊断、疗效评估、病情监测方面已被公认[7]，可用于检查早期卵巢癌患者，属于一种有效的肿瘤标志物，但其诊断敏感度及特异度不高。虽然绝大多数晚期卵巢恶性肿瘤患者的CA125水平升高，但只有约1/2的早期患者CA125高于正常人[8]。在早期卵巢恶性肿瘤中，CA125作为肿瘤标志物的敏感性与特异性均不够理想，尤其是在绝经前妇女中易出现假阳性，可能的原因有月经周期的卵泡期、妊娠、卵巢良性肿瘤和女性盆腔炎等[9]。因此还需结合其他指标及辅助检查来早期诊断卵巢恶性肿瘤。

2 HE4

HE4是被广泛研究的另一种卵巢癌标志物。HE4是一种低分子量糖蛋白，主要表达于正常女性生殖组织上皮细胞[10-11]，过度表达于93%的晚期卵巢癌、100%的子宫内膜样卵巢癌和50%的透明细胞卵巢癌患者的细胞中，但在黏液性或生殖细胞性卵巢癌患者的细胞中不表达[10]。HE4在子宫内膜异位症等卵巢良性疾病中的表达比CA125少[12]。Moore等[13]的研究表明，HE4不受女性月经周期的改变而波动。同时HE4检测简单、对患者创伤小，在临床中易被广泛应用[14]。Dewan等[15]通过收集67例卵巢恶性肿瘤患者、42例卵巢良性肿瘤患者和26例健康对照者术前血清样本，检测血清HE4、CA125水平，发现HE4对早期卵巢恶性肿瘤的敏感性高于CA125（92.61% vs. 63.41%），血清HE4是一种新型的肿瘤标志物，可用于鉴别卵巢良性肿瘤和卵巢早期恶性肿瘤。Brenk等[16]证实了HE4对卵巢良性肿瘤与卵巢恶性肿瘤的鉴别诊断具有重要的临床价值，同时证实了HE4在评估卵巢病变的潜在恶性的有效性。因此，血清HE4测定是鉴别卵巢良性疾病和早期恶性疾病的一种有效方法。

3 PLR

NLR和PLR已被认为是多种恶性肿瘤的预测因子[17]。Prabawa等[18]对282例宫颈癌患者进行回顾性横断面研究，为期5年（2013～2017年），收集患者的组织病理学记录和全血计数（CBC），用SPSS 16.0软件进行分析。FIGO Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期分别分为早期和晚期。与早期[7.58（1.36～33.20）、247.89（97.10～707.11）]相比，晚期宫颈癌患者的NLR和PLR中位数明显升高;宫颈癌分期与NLR（r=0.638）、PLR（r=0.668）成显著正相关;早期宫颈癌患者NLR和PLR的AUC、敏感性和特异性分别为0.803、82%、71%，晚期宫颈癌患者NLR和PLR的AUC、敏感性和特异性分别为0.716、72%、70%。NLR和PLR的升高可为预测宫颈癌的分期提供有用的信息。对于宫颈癌有预测作用，对于卵巢恶性肿瘤的作用如何，有待进一步验证。在血小板相关指数中，PLR被发现是鉴别早期和晚期疾病的唯一有用因素[19]。尽管该参数的特异性低于CA125，但PLR对卵巢包块的良性和恶性分化高度敏感。尤其是在卵巢早期恶性病变的病例中，PLR的敏感性高于CA125，它可能是卵巢恶性肿瘤早期诊断的一项有效指标[20]。在一项研究中[21]，PLR被证明是卵巢恶性肿瘤的一个重要预测因子，也是一个重要鉴别因子。Bakacak等[22]比较了卵巢恶性和良性肿瘤的PLR，发现恶性肿瘤的PLR明显高于良性肿瘤（P=0.001），同时发现PLR的最佳截断值为161.13，敏感性为66.7%，特异性为77.9%。Ozaksit等[23-24]比较了卵巢恶性肿瘤患者和健康女性的PLR，卵巢恶性肿瘤患者的PLR显著高于健康组（P=0.004<0.001）。因此，认为PLR可用作早期卵巢恶性肿瘤诊断的独立指标，同时此项指标成本低廉且易于获得，相较于同价值的其其他指标来说，更易应用于卵巢恶性肿瘤的早期诊断中。

4 NLR

现在已有众多研究表明，NLR对实体肿瘤（例如：乳腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌等）的诊断及预后具有临床价值，可指导临床治疗。Zhou等[25]共纳入16项研究，共计4910例患者，通过将95%置信区间（CI）的危险比（HRs）和95%CI的优势比（ORs）汇集到每个研究中。结果表明，NLR升高与卵巢癌患者较差的生存率（HR：1.50，95% CI：1.27～1.77）和PFS（HR：1.53，95%CI：1.28～1.84）显著相关。亚组分析，按民族、样本量、组织学类型、NLR的截止值及分析方法进行划分，但主要结果无明显变化。这项分析结果显示，NLR升高可能是卵巢癌患者预后不良的一个预测因素。NLR对卵巢癌预后有一定价值，对于预测卵巢癌早期诊断价值的验证相对较少。Wu等[26]共纳入262例卵巢癌患者，258例卵巢良性疾病患者，232例健康对照者。采用全血细胞参数计算NLR，通过绘制受体工作特性曲线，获得ROC曲线下的敏感性、特异性和AUC面积，评价NLR的诊断价值。NLR在卵巢癌、良性卵巢疾病和健康對照组中存在显著差异（P<0.001）。早期（Ⅰ期、Ⅱ期）和晚期（Ⅲ期、Ⅳ期）患者的NLR比较，差异有统计学意义（P<0.001）。NLR与卵巢癌分期、CA125成正相关。当NLR截止值为2.11时，AUC为0.729[95%CI=（0.689，0.767）;P=0.0001]。当NLR截止值为1.9时，AUC为0.821[95%CI=（0.784，0.854）;P=0.0001]。Polat等[27]研究的ROC曲线分析结果表明，NLR可以预测早期卵巢恶性肿瘤，AUC=0.604（P=0.02）。Yildirim等[21]发现，NLR预测卵巢恶性肿瘤的临界值为3.35时，敏感性为55%，特异性为81%。Bednarska等[28]报道卵巢恶性肿瘤患者中NLR的中位数为4.37，而对照组为1.75（P<0.000 01）。Kemal等[29]也报道了卵巢恶性肿瘤组术前NLR值显著升高（以平均标准偏差表示），卵巢恶性肿瘤组术前NLR值为（3.49±0.18），而卵巢良性肿瘤组术前NLR值为（2.37±0.27）（P<0.001）。而Ozaksit等[30]发现，卵巢恶性肿瘤组和卵巢良性肿瘤组之间的NLR比较，差异无统计学意义（P=0.057），因此NLR对于早期卵巢恶性肿瘤的诊断价值尚未得到统一认识，NLR在卵巢恶性肿瘤早期诊断中的价值仍需要更多的研究来验证，需要更深入地探索NLR的价值。

5血清CA125联合HE4

血清CA125和HE4都被认为是早期卵巢恶性肿瘤诊断的标志物，但单独使用时，有一定的局限性。Dochez等[31]提出，CA125联合HE4对卵巢早期恶性肿瘤的诊断具有较高的准确率，AUC可达0.96。此外，这种CA125的联合测量方法，可以纠正由于吸烟或雌激素导致的HE4的变异。同时，他们认为卵巢恶性肿瘤最有效的生物诊断工具是CA125联合HE4。相关研究报道[33]，称CA125的敏感性高于HE4（分别为88.2% vs. 54.7%），HE4的特异性高于CA125（分别为97.9% vs. 67.4%），而HE4联合CA125的敏感性为82.7%，特异性为91.4%。HE4、CA125、CA125联合HE4 ROC的AUC分别为0.889、0.893、0.925。由此可得出结论，CA125联合HE4检测提高了卵巢恶性肿瘤诊断的敏感性和特异性，为临床工作提供了指导。

6 PLR联合NLR

PLR及NLR是近年来研究较多的指标，有望成为诊断早期卵巢恶性肿瘤的标志物。Yildirim等[20]曾报道，将104例早期卵巢恶性肿瘤（1期、2期）患者和149例晚期卵巢恶性肿瘤（3期、4期）患者与卵巢良性肿瘤患者进行比较，各组间NLR、PLR、CA125、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞值比较，差异有统计学意义（P<0.01）。NLR联合PLR的特异性高于CA125，是鉴别诊断的有用参数;早期患者的NLR、PLR、中性粒细胞和淋巴细胞参数的敏感性高于CA125，为早期患者的诊断提高了巨大的帮助。Yildirim等[21]提出了NLR联合PLR对卵巢肿瘤的良恶性分化具有较高的敏感性，尤其是在卵巢早期恶性肿瘤的病例中，与CA125联合可用于早期卵巢恶性肿瘤的检测，可增加其治疗方案和提高生存率。Bakacak等[22]回顾性分析185例良性和33例恶性卵巢肿瘤的病理组织学结果，比较各组年龄、CA125、白细胞（WBC）计数、血红蛋白（Hb）、平均血小板体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）、NLR、PLR、淋巴细胞计数，NLR联合PLR的更有助于诊断卵巢肿瘤的良恶性，可早期诊断卵巢恶性肿瘤。

7血清CA125联合HE4、PLR及NLR

单个血清学指标诊断早期卵巢恶性肿瘤有一定的难度，血清指标的联合检测对于早期卵巢恶性肿瘤的诊断更准确、更有说服力。田菁[33]收集了887例卵巢恶性肿瘤患者，207例卵巢良性肿瘤患者，分析了两组患者的CA125、HE4、PLR及NLR等指标，计量资料采用t检验和秩和检验进行统计学分析，计数资料采用χ2检验进行统计学分析，得出结论：CA125联合各项指标诊断早期卵巢癌优于单独CA125，显示出各项指标的联合在鉴别早期卵巢恶性肿瘤中具有一定价值，为临床上盆腔良恶性肿物的鉴别诊断提供了新的方法。血清指标的联合检测能显著提高早期卵巢恶性肿瘤诊断的敏感度及特异度，为卵巢恶性肿瘤标志物的探索提供了新的思路和理论依据。

8小结

早期卵巢恶性肿瘤患者临床症状及体征均不明显，大多数患者就诊时已属于晚期。近年来，对NLR和PLR的研究主要是其对卵巢恶性肿瘤患者预后的预测价值，但是对于早期卵巢恶性肿瘤的预测研究较少。本综述主要归纳总结了CA125、HE4、PLR及NLR对早期卵巢恶性肿瘤诊断的预测价值，有助于早期发现、早期诊断、早期治疗，使患者的生存率及生活质量得以提高，经济负担得以减轻。CA125、HE4、PLR及NLR的单一检测对于卵巢恶性肿瘤的早期诊断存在局限性，联合检测使得诊断的敏感性及特异性提高。四项指标的检测简单、价格便宜、创伤极小。目前的知识是非常有限的，未来的研究应该始终如一地报告研究结果，基于先前文献中使用的截止点，以得出确定的结论。此外，PLR和NLR的评估应采用严格的标准。因此，仍需加大對此类指标的研究，进一步证实它们的预测价值，应用于临床，服务于患者。

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（收稿日期：2019-11-18  本文编辑：孟庆卿）