妇科内分泌疾病与复发性流产的相关性

陈丽华，庞晓军

（1） 钦州市第二人民医院妇科；2） 药学科，广西钦州 535000）

复发性流产（recurrent abortion，RSA） 指同异性伴侣连续发生三次及三次以上的自然流产[1]。美国生殖医学学会RSA 的标准是，连续两次，或两次以上妊娠失败，即可认定为复发性流产[2]。目前，学术界绝大部分专家认为，连续发生两次流产的正常育龄妇女，必须引其重视，并予以综合性的评估。RSA 的流行病学提出，自然流产多发生在妊娠8 周以前，绝大部分发生在12 周以内，约占80.7%，少数发生在12 周以后，约占19.3%[3]。目前，自然流产发生的危险，随着妊娠丢失次数的增加而增加，第1 次妊娠流产的危险性11%～13%，既往一次自然流产者，第2 次妊娠流产的危险性达13%～24%；既往有两次自然流产史者，第3 次妊娠流产的危险性30%；既往有三次自然流产史，第4 次妊娠流产的危险性达40%，并且自然流产的危险性随着女性的年龄增加而增加[4]。复发性流产的病因极为复杂，目前临床医学认为内分泌因素与复发性流产有着密切的关联性，通过明确妇科内分泌疾病与复发性流产的相关性，能够进一步对复发性流产患者的防治提供更多有价值的理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016年2月至2018年2月钦州市第二人民医院妇科就诊的反复自然流产患者62例，作为研究对象（A 组），患者年龄23～40 岁，平均（27.3±1.1） 岁，自然流产3～7 次，平均（3.13±1.34） 次，月经周期28～32 d，平均（29.13±1.82） d。另外，选取同期在我院接受体检健康，且妊娠正常的妇女62例，作为对照（B 组） 患者年龄22～41 岁，平均（27.2±1.4） 岁，月经周期28～32 d，平均（29.13±1.82） d。再选取同期该院有健康分娩史的62例妇女为对照（C 组），患者年龄23～41 岁，平均（27.8±1.5） 岁，月经周期28～32 d，平均（29.12±1.62） d，均为首次妊娠即足月分娩者，进行Th1/Th2 指标水平检测与比较；所有入选患者均接受内分泌水平检查，患者一般资料比较，无明显差异（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 纳入标准（1） 研究组入选患者为连续自然流产3～7 次，无死胎、死产及活产史[5]；（2） 所有入选者均属于遗传无关的汉族女性；（3） 所有入选患者及家属均知情同意，并签下知情同意书确认。

1.1.2 排除标准（1） 遗传、感染、生殖器官解剖异常及自身免疫性疾病等；（2） 子宫内膜因素（内膜薄，宫腔积液）；胚胎质量的因素（年纪大，染色体异常），男方因素（基因缺陷，染色体异常）子宫腺肌症导致的胚胎排异，巧克力囊肿导致的卵子质量低下等；（3） 原发性糖尿病、高血压与家族性高血脂症。

1.2 方法

所有入选对象均于月经走后的第2 日，空腹12 h 以上，抽取患者静脉血备用，采用化学发光免疫检测分析，购自美国贝克曼库尔特有限公司，产品型号： 960Abbott 全自动免疫分析仪ARCHITECT i2000sr 系统。检测妇女性激素中卵泡生成激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）、催乳激素（PRL） 的六项指标是否正常。Th1/Th2 指标，其中部分血液指标进行离心处理，注入试管等待凝固，3500r/min，离心10 min，单独的将血清分离出来，-70℃保存等待检测。取上清液进行血清Th1/Th2指标的检测，检测指标为IFN-γ、IL-13 及TGF-β1，其检测试剂盒为ELISA 试剂盒。

1.3 观察与评价标准

两组妇女经检查后的内分泌水平统计，计算两组妇女内分沁异常发生率，正常血清指标的合格标准：泡生成激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）、催乳激素（PRL）。不在正常血清指标的合格标准以内，即可认定为内分泌异常。

1.4 统计学处理

用SPSS 软件核对数据，计量资料使用均数±标准差表示，t检验；计数资料使用n（%） 表示，χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

A、B 两组妇女内分沁异常发生率比较来看，A 组FSH（9.84%）、LH（4.92%）、E2（3.28%）、P（3.28%）、T（9.84%）、PRL（13.11%）、异常发生率（44.26%） 显著高于B 组FSH（3.28%）、LH（0%）、E2（0%）、P（0%）T（0%）、PRL（0%）、异常发生率（3.28%），组间比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

A、C 两组的血 清IFN-γ 及IL-13 比较情况来看，A 组均高于C 组，而TGF-β1，A 组则明显低于对照C 组，且A 组中不同流产孕周、流产次数者上述血液指标水平的差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 A、B 两组妇女内分沁异常发生率比较［n（%）］Tab.1 Comparisons of abnormal incidences of intraperitoneum between the two groups ［n（%）］

表2 A、C 两组Th1/Th2 指标比较（）Tab.2 Comparisons of Th1/Th2 between the two groups AC （）

表2 A、C 两组Th1/Th2 指标比较（）Tab.2 Comparisons of Th1/Th2 between the two groups AC （）

与C 组比较，*P ＜0.05。

3 讨论

流产是指胎儿在存活前的自然流产，发生率为15%～20%[6]。复发性自然流产（RSA） 或习惯性流产是指妊娠20 周前反复发生3 次或3 次以上流产，是人类早期妊娠最常见的并发症[7-10]。各种病因反复流产的原因有解剖、遗传学、内分泌、免疫学和感染性。其中内分泌异常可能是多囊卵巢综合征、高催乳素血症、黄体期缺陷、甲状腺功能不全、糖尿病或高雄激素血症导致的反复妊娠丢失[10-14]。临床大量研究认为，RSA 患者与内分泌紊乱呈现正相关，根据各种内分泌异常情况来看，RSA 患者的内分泌紊乱，可能导致胎儿自然死亡。内分泌因素在反复自然流产中的作用是有争议的[15]。糖尿病和甲状腺疾病不代表复发性妊娠损失的重要危险因素。黄体期缺损一直受到质疑，因为没有准确的诊断方法，也没有令人信服的证据表明通过治疗进行了矫正。黄体是一种特殊的内分泌腺，功能多样，对所有哺乳动物的繁殖都很重要[16]。关于人类的黄体功能以及黄体功能缺陷如何影响生殖，存在着许多争议。分歧的原因是缺乏准确的诊断和控制性研究，以确定在治疗女性生殖问题时，黄体期缺陷的纠正是否值得。来自辅助生殖技术项目的供卵受体模型显示，黄体功能可以被雌激素和黄体酮替代。类固醇刺激子宫接受胚胎植入的机制尚不清楚[1，17]。子宫内膜产生的几种蛋白质是子宫接受性的候选标记物。为了将这些标记物与随后的妊娠结局联系起来，还需要做进一步的工作。子宫容受性的无创标记物是子宫内膜的超声评价。相关研究认为[18]，尽管内分泌检测的敏感性很高（100%），但其特异性很低（仅20%至60%），因此，还需要通过大量临床验证RSA 患者与内分泌的相关性。于此之外排除以上其他的因素，单纯激素问题来讲，其实激素问题也是优化患者卵子质量的重要因素之一[19-21]。激素水平好是胚胎质量好的一个表现。同时激素水平好，也提示着卵巢功能好，子宫内膜的容受性也是增强的。年轻女性卵子对一些男性轻微的精子老化导致的生物信息的缺失也具有有一定的修复作用。另外，Th1/Th2 指标指则是临床中对于免疫状态具有较高检测价值的另一类指标，而IFN-γ 及IL-13 及TGF-β1 作为具有代表性的指标，其在患者的血清中普遍呈现出异常，是对其波动方向及程度的研究却相对不足，从这个角度来看复发性流产类患者进行Th1/Th2 指标的变化研究空间较大，需引起重视。

本次研究结果显示，两组妇女内分泌异常发生率比较来看，A 组FSH（9.84%）、LH（4.92%）、E2（3.28%）、P（3.28%）、T（9.84%）、PRL（13.11%）、异常发生率（44.26%） 显著高于B 组FSH（3.28%）、LH（0%）、E2（0%）、P（0%）

T（0%）、PRL（0%）、异常发生率（3.28%），组间比较,差异有统计学意义（P＜0.05）。观察A 组与对照C 组比较，A 组则明显低于对照C 组，且A 组中不同流产孕周、流产次数者上述血液指标水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。通过两组数据研究表明，妇科内分泌疾病与复发性流产存在正相关性，正常健康的产妇组除FSH 发生异常以外，其余内分泌指标均未见异常，而A 组内分泌中的FSH 异常发生率高于B 组，且其余内分泌检查指标均见异常者。

在对Th1/Th2 指标变化情况进行研究及分析，并与钦州市第二人民医院有分娩史的健康同期妇女进行比较，结果显示在A 组的复发性流产患者的Th1/Th2 指标均呈现异常的情况，多数免疫指标呈现高表达状态，使机体一些免疫指标处于应激性抑制状态，同时发现不同的流产次数和流产孕周对Th1/Th2 指标水平的差异也较大，所以对复发性流产的患者需要进行免疫干预的必要。

综上所述，复发性流产的妇女六项内分泌指标均存在异常，且占比较高的集中在FSH、T、PRL，通过研究数据表明，妇科内分泌疾病与复发性流产可能存在相关性。Th1/Th2 指标呈现异常的状态，与流产孕周及流产次数有相关。