真实世界研究进展

张晗 陈建丽（通讯作者）

（1 贵州医科大学 贵州 贵阳 550004）

（2 贵阳市妇幼保健院< 贵阳市儿童医院＞ 贵州 贵阳 550025）

1.RWS概述

1.1 RWS 来源及概念

RWS 方法到现在使用已超过20 年，在医学行业中，RWS深刻影响着医学临床实践与医学研究。RWS 最早应用于药物流行病学方面。它指在大样本量基础上，在医疗诊治的过程中，根据患者的实际病情和意愿非随机的选择治疗措施，并开展一系列的长期评价，注重有意义的相关结局治疗，并在现实医疗过程中评价干预措施的外部有效性和安全性[1]。有效性这一项指标包括：（1）终点指标，它是评估临床试验主要指标。一般是指是患者最关心、影响最大、最切身利益相关的事件，通常需要进行长期随访的试验，这些指标它主要包括一些重要的临床事件，如对患者残疾障碍水平、复发情况、生存或死亡等的测量。终点结局指标通常以率来表示，例如生存率、病死率、治愈率、缓解率、复发率等。（2）替代指标，一般来讲是终点指标的测量可行性不高的情况下，采用替代指标来评估干预措施的效果。常用的有单纯生物学指标，包括体征、临床实验数据，如体重、血糖、血压等。（3）症状与体征，患者的一些症状、反应和在查体中发现的体征，如呼吸、心率、疼痛性质及程度等，这些主管症状在临床上可靠性较差，因人而异，为提高准确性，可以通过一些科学的问卷与量表协助。（4）生存质量，一般通过量表来进行评估，根据目的、对象选择合适的量表，通常包括两方面，一为适用于一般人群的普适性量表，二为针对特定疾病人群的特异性量表。另一方面，安全性指标是指干预措施实施后对疾病的影响，对患者本人可能会造成不好影响或者伤害等情况，在临床诊疗过程中，常常通过记录、报告不良反应等来对诊疗的安全性进行评估。结局指标的测量主要根据结局指标的数据类型和临床意义来决定。常见的是二分类变量和连续性变量。二分类变量的结局是相对的，即非A 即B，如治疗效果有效与无效、检查结果阳性与阴性、副作用有与无等这些定性划分。另外结局指标也可是定量划分，常用连续性变量来表示的临床结局，这样来表示结局程度会更加准确。

1.2 RCT 简介

在临床研究中，RCT包括解释性随机临床试验（Explanatory randomized clinical trial，ERCT）、实用性随机对照临床试验（Pragmatic randomized clinical trial，PRCT）。它更倾向于站在医务工作者角度评估的效力研究。

相比较PRCT，ERCT 对于在纳入标准、排除标准和对干预措施的把控更为严格，是目前获得证据、制订诊疗策略的主要依据之一[3]。但一定程度上讲，因为研究人员设置的研究方案与临床实际不符，RCT 的试验结果不能准确反映临床实际。但由于RWS 是观察性研究，对于研究对象纳入限制较少、自主选择治疗措施、人群异质性较大可减少选择偏倚以及重要预后因素在组间分布的不均衡性，RWS 可以获得更加符合临床实际的证据，因而具有更广泛的应用前景[5]。

1.3 研究方法种类

RWS 来源较广，包含了多种研究类型及数据资源，其中就有患者一般情况、就医记录、检测数据、已有的电子健康记录、用药记录等等。在多种数据类型中，如发病率、病死率、治愈率、安全性数据、治疗路径、治疗方法、疾病进展的自然病史均可在临床工作中直接提供参考。

根据主要研究目的和形式，RWS 主要分为前瞻性研究、回顾性研究和荟萃分析研究；而前瞻性研究从方法学上包括登记研究、群体研究、比较性效益研究和患者回馈研究等。

一些前瞻性临床试验可以被视为RWS 研究。这些临床试验（有时称为实用试验）与传统RCT 不同，因为它们通常具有较低的入选标准和研究管理方案。因此，他们有望更好地反映常规临床实践[9]。

1.4 RWS 与RCT 区别

虽然RWS 与RCT 差别巨大，但两者并不是对立关系，而是相互互补与承启。RCT 是评价任何临床干预措施的基础，用于评价有效性和安全性。另外在RCT 的基础上制定相应的治疗指南，新的临床干预措施得以真正用于临床，但指南也仅仅是一种推荐，它告诉医生哪些应该做或可以做，而不是哪些必须做，所以一定程度上指南并不能替代临床经验。

附对照表如下。

表 RWS 与ERCT 的区别与联系

1.5 偏倚控制

RCT 的偏倚控制主要是有针对性地选择选取临床信息，信息混杂等，如选择单一疾病，药物使用单一的人群等。真实世界的偏倚控制应该按照真实世界中观察性疗效比较研究（CER）研究设计的原则内容。是以三级医师查房为基础，全面、准确地选取临床诊疗的所有信息，大样本、多中心，研究对象人群纳入标准宽泛，尽量涵盖临床实践中的真实诊疗人群。各个中心及医生应严格按照统一规定公认的疾病诊断标准，研究对象的定义要统一、严谨。多中心的选择尽量权衡各级医院。样本量的选择尽量选择符合纳入标准的所有病例的一个累积人群。暴露与结局定义和测量及疗效判断标准应严格按照相应的标准进行，如尽量详尽的记录暴露信息，不遵医嘱可能导致错误的判断药物疗效等。在RWS 中，研究者一般会进行长时间的随访与观察，开展较长期的评价，短于药物治疗疗程，或中途退出可能低估药物疗效，或中途停药改服其他药物怎可能高估或者低估药物疗效。提高数据录入和管理水平对RWS 研究具有一定程度的帮助。

2.数据采集、统计分析方法

2.1 数据采集

真实世界数据（Real-world Data，RWD）分为回顾性数据库采集、前瞻性数据采集、健康监护设备数据采集。医院、检验机构的电子健康记录（EHR）、社会保障或医疗保险数据库、疾病登记数据库等数据源的采集采用回顾性数据库方法。前瞻性数据主要包括临床试验补充数据，实用性随机对照试验，注册登记研究，公共健康监测等。健康监护设备数据源包括健康移动设备、家庭监护设备等。

2.2 统计分析方法

试验性研究（例如RCT）做随机化分组目的是：控制混杂。RWS，不人为分配X，不做随机分组，需要通过数据分析的方法控制混杂。RWS 在数据采集及统计分析方法上与ERCT 无太大差异，主要有χ2检验、Fisher 检验、ROC 曲线等统计方法，而 RWS 在此基础上还需要用到分析混杂因素的方法[10]。在各种控制混杂因素的方法中，倾向分析方法应用较广[11-13]。

由于RWS 是主要运用观察性研究，研究对象纳入限制较少、人群异质性较大、自主选择治疗措施可造成的选择偏倚以及重要预后因素在组间分布的不均衡性，需要进行多重倾向性评分减少这些影响。2006 年美国流行病学杂志总结了真实世界研究控制混杂常用的五种方法，包括：（1）多元回归模型调整混杂；（2）倾向性评分匹配（PSM）后构建回归模型；（3）回归模型调整倾向性评分（PS）；（4）回归模型+加权（IPTW）处理；（5）回归模型+加权（SMR）处理。

我们生活在现实世界中，有理由相信从现实世界选取的大数据有助于确定有效的治疗方法。因为大数据能帮RWS 充分掌握研究背景，提出有创新性的研究设想和完善的研究设计。对于数据的分析可以采用一体化的数据管理模式，避免原始数据的错误，提高数据处理效率和准确性。定制临床研究云平台，加强研究者项目管理水平，通过各方合作提高科研效率，实现数据的实时化、标准化和格式化。实际上，注册管理机构，电子健康记录和保险索赔的可用性迅速增加，以及以相当低的成本访问，处理，链接和分析来自这些来源的数据的能力，那么通过现实世界研究来确定治疗效果的呼吁越来越多，特别适用于糖尿病等[14-15]，易于选取的数据的常见严重疾病[16]。这种推动的部分原因是临床中需要向患者表明治疗方法有效。因此，在现实世界中使用它们是有价值的[17]。其他驱动因素包括治疗费用和获得疗效的时间，有些错误地认为现实世界数据在某种程度上比RCT 数据更具有效，以及可以轻松快捷地访问注册表数据和生成项。然而，即使使用复杂的方法来解决各种偏见[18]，缺乏随机化[19]是RCT 的短板，并且可能导致患者和临床医生错误地推断出治疗是有益的或有害的。最好的方法就是RWS 作为有效补充，RWS 用于决定效应性及临床实践中真实的效益、风险和治疗价值，使临床研究的结论在RCT 后回归真实世界。

2.3 真实世界研究对于循证医学的影响

RCT 有一定局限性，而以RCT 为证据产生的“金标准”的循证医学同样也会存在缺陷。而R WS 在减少传统研究的限制同时，还可以反映现实诊疗中治疗药物的临床疗效，并作长期追踪评估，为临床选择使用新药及新型设备提供客观的对比依据。通过真实世界的大样本数据，可充分了解指南与实践的差距，为指南的制定与规范化模式提供一定参考，而且还能平衡临床疗效和成本效益。

综上，大规模RCT 为代表的循证医学研究存在一定问题，因为RCT 纳入的人群特征、诊治方式与临床差距很大，其结论往往不适用于多数的临床情况。而RWS 正好可以弥补这种不足：RWS 通过对真实临床患者诊疗数据进行总结，最大程度地为特定类型临床患者的诊疗提供参考。

3.RWS国内外发展情况

3.1 国外RWS 的应用

RWS 在国外的研究主要针对治疗心血管系统的药物，如评估药物所致心力衰竭风险、评价治疗高血压药物的有效性、安全性等。例：一项使用培哚普利联合氨氯地平控制血压的RWS 研究，评估了两者固定组合的疗效和耐受性[20]；国外一项[21]使用RWS 方法分析了几种血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）对心力衰竭患者病死率的影响等等。通过一些文献可以看出，国外的RWS 纳入的样本量都比较大，而且覆盖的人群较广泛，都得到与临床实际相符合的研究结果，有效证明了在临床实际情况下药物的有效性及安全性。

3.2 国内RWS 的应用

随着RWS 研究方法的兴起，国内已有很多学者完成了有关RWS，其中以中医药领域应用较多。我国第一个中西医结合制剂是一项关于新癀片的RWS[22]研究。此外，RWS 也在中医药的其它领域涉足，如评价药物治疗肿瘤[23]、类风湿关节炎[24]等疾病的有效性以及一些中药注射液的安全性研究中也已取得了成果。2016 年末，国家FDA 局长毕井泉在在公开谈话中多次提到了“要启动中成药/中药注射剂药品安全性、有效性的再评价工作”，有远见的中成药/中药注射剂生产企业，在化药仿制药一致性评价发文的时候，就已开始对自己的产品进行再评价的规划。2015 年11 月，贵州益佰制药推动的全球首个抗肿瘤药（艾迪注射液）10 万例真实世界临床研究在武汉启动；2016 年12 月，安徽九方制药的葛酮通络胶囊10 万例真实世界研究项目在广州启动，号称是全球首个中医药卒中RWS 项目等等。这些都像雨后春笋般冒出，掀起了国内中成药/中药注射剂真实世界临床研究的一股热潮。这种超多中心、大样本的临床研究一定程度上也可以弥补中成药/中药注射剂先天研究不够的缺陷。除了在中医药领域，近几年来西医领域也逐渐运用RWS 研究，如一项多中心的关于咖啡因治疗早产儿AOP 的RWS 被证明是安全和有效的[25]、 NIPPV 并没有真正有效降低气管插管率以及早产相关并发症和后遗症的发生率[26-27]等等。相比较国外，虽然国内的RWS 起步较晚，但是近十年来RWS 在医学领域的研究越来越多，但其在西医领域建树颇少，不过，在不远将来，RWS 也将逐渐在西医领域发挥越来越重要的作用。

真实世界研究目前在我国医学临床研究尚处于不成熟阶段，尤其对于西医领域。随着大数据时代的到来，就医人数越来越多，临床上使用的医疗技术、医疗设备的提高、完善，特别是EDC(电子病历报告)的广泛应用，大样本量所带来的观察性研究越来越重要，随着运用的普及，它将对西医临床实践起到至关重要的作用。可以预计，RWS 将在未来几年发挥越来越大的作用。在此基础上，要建立一套更接近临床真实条件的方法体系，需要拥有扎实的理论、先进的技术，最新的理念，跨领域合作，实现共同发展。