中药治疗晚期左半结肠癌的生存分析及用药规律探析

阮啸锋 姚丽婷 张 涛 石 齐 唐宇飞 王曦妤 吴 行 石坤和 李 琦 侯风刚

结直肠癌是排名世界第3的恶性肿瘤，其发生率呈逐年上升趋势[1]。尽管2018年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南对于不可切除的晚期结直肠癌推荐的治疗方式有化疗、放疗和靶向治疗，但由于其恶性程度大，晚期结直肠癌患者的生存期普遍较短[2]。中药作为一种重要的辅助治疗手段，在降低结直肠癌复发转移与延长生存期方面展现了独特的优势[3～5]。特别是中药与放化疗结合不仅能加强抗肿瘤效果、延长生存期, 还具有增强患者免疫力、减轻治疗相关毒性不良反应等多重作用[6]。CALGB 80405研究显示原发部位影响转移性结肠癌的生存和结局，精准治疗是现代医学发展的趋势,左右半结肠由于解剖位置、分子生物学上的不同，其治疗与预后也存在着差异[7～9]。笔者课题组前期的研究也表明辅以中药治疗能有效降低左半结肠癌术后复发转移的风险，但其对晚期左半结肠癌的生存影响及用药规律目前尚无有力的循证依据[10]。本研究旨在通过生存分析与数据挖掘的方法探究中药对晚期左半结肠癌的生存影响及其用药规律。

资料与方法

1.病例来源:本研究为多中心双向队列研究，筛选来自2007年1～12月就诊于上海中医药大学附属市中医医院、上海中医药大学附属曙光医院、上海市宝山区中西医结合医院的门诊或住院患者。

2.诊断标准:参照中华人民共和国卫生部《中国结直肠癌诊疗规范(2017版)》，依据手术或肠镜病理确诊为晚期左半结肠癌，病理诊断明确；结直肠癌分期标准采用2017年国际抗癌联盟(UICC)第8版TNM分期系统。按解剖位置和血液供应，左半结肠包括降结肠、乙状结肠和结肠脾曲等肠段。

3.纳入标准:①符合以上诊断标准；②根据TNM分期系统诊断为Ⅳ期的左半结肠癌患者；③年龄≥18周岁；④患者自愿接受随访；⑤随访及相关病例资料完整。

4.排除标准:①不符合上述诊断标准；②孕妇或有精神疾病史患者;③合并癌。

5.系统服用中药的规定:患者自确诊到随访结束时的这一段时间内，连续服用中药煎剂(含中药颗粒剂)3个月及以上时间则认为系统服用中药。

6.随访计划:通过电话、门诊或住院系统电子病历查询等方式随访，未能随访到的患者，则至上海市疾病预防控制中心查询其生存资料。患者自进入研究之日起，每3个月随访一次，直至感兴趣终点事件发生，即出现肿瘤相关性死亡则随访截止。截至2018年12月25日未发生感兴趣终点事件，或发生非肿瘤相关性死亡，或因为各种原因失去联系，无法得知感兴趣终点事件何时发生以及是否会发生则归为删失。记录的资料包括患者的性别、年龄、病理类型、分化程度、化疗、放疗、合并症、是否服用中药以及中药处方等。

7.数据整理和统计分析:(1)生存资料分析:结局指标为总生存期(overall survival，OS)。用EXCEL 2016、SPSS 24.0等软件对数据进行统计分析，比较两组患者的基线水平，计数资料采用χ2检验，等级资料使用符号秩和检验。单因素生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank检验用于生存率的比较，多因素生存分析采用COX比例风险回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。(2)中药数据挖掘：选取中药组83例患者长期服用的基础中药方，量化为二分类资料后录入数据库，每一条记录对应1例患者的用药信息。使用K-means动态样本聚类法，根据患者用药情况将患者分为K类，由分类结果确定最佳K值。统计每类患者所涉及中药的累积用药频率(本次和之前次用药频率之和)，参照第10版《中药学》，将功效相同中药的累积用药频率相加计算功效频率，统计每类患者用药排名前30位中药的功效频率[11]。由功效频率统计结果研究晚期左半结肠癌患者的用药规律。

结 果

1.基线水平比较:共纳入152例晚期左半结肠癌患者，中药组83例，非中药组69例。两组纳入患者的性别、年龄、病理类型、分化程度、化疗、放疗、合并症等基线资料比较，差异无统计学意义，详见表1。

2.生存资料分析

(1)单因素生存分析：用Kaplan-Meier法计算中位生存期以及累积生存率，中位生存期：中药组为17.1个月，95% CI:12.845～21.355，非中药为11.1个月，95% CI:6.68～13.52,P=0.001，中药组中位生存期显著优于非中药组。中药组1～5年累积生存率分别为85.5%、71.1%、58.7%、44.8%和31.5%，非中药组1～5年累积生存率分别为84.0%、66.3%、61.0%、31.7%和15.8%，中药组1～5年累积生存率均高于非中药组。Log-Rank检验结果显示差异有统计学意义(P=0.001),详见图1。

表1 中药组与非中药组基线情况比较

图1 中药治疗对晚期左半结肠癌总生存期(OS)影响的单因素分析

(2)多因素生存分析:将可能影响生存结局的因素都纳入COX比例风险回归模型，纳入回归方程的因素有：是否系统服用中药，是否接受化疗以及肿瘤分化程度的高低。与不服用中药比较，服用中药：HR=0.612，95% CI:0.425～0.882，P=0.008。与不化疗比较，化疗：HR=0.481，95% CI:0.330～0.700，P=0.000。与低分化比较，中分化：HR=0.500，95% CI:0.278～0.900,P=0.021；未知分化：HR=0.779，95% CI:0.421～1.442,P=0.427。是否系统服用中药、是否接受化疗以及肿瘤分化程度的高低均是影响晚期左半结肠癌预后的独立因素，详见图2。

图2 中药治疗对晚期左半结肠癌总生存期(OS)影响的多因素分析

3.中药数据挖掘：最终确定最佳K值为3，根据用药情况中药组患者可聚类为3类，分别为C1类：14例，涉及81味中药；C2类：19例，涉及125味中药；C3类：50例，涉及231味中药。截取3类患者所使用排名前30位中药的累积用药频率(表2)，统计功效频率(表3)。高频中药功效频率统计结果显示，C1类中功效频率最高的是健脾祛湿(0.19)，健胃消食(0.13)和软坚散结(0.12)频率接近,且高于其他功效频率；健脾祛湿(0.24)和化痰(0.10)在C2类中频率高于其他功效频率；C3类中健脾祛湿(0.13)和清热解毒(0.08)频率显著高于其他功效频率。

尽管C1类中健胃消食(0.13)频率略高于软坚散结(0.12)，结合临床，晚期结直肠癌患者由于肿瘤本身导致的疼痛，或并发症如肠梗阻等，或因放、化疗等导致出现食欲不振或食积等证候时均会使用消食药，故健胃消食不作为3类中哪一类所特有的治法。依据用药与治法相对应，3类患者的中医治法分别为C1类：健脾祛湿+软坚散结；C2类：健脾祛湿+理气燥湿化痰；C3类：健脾祛湿+清热解毒。3类治法均含健脾祛湿，且在每一类中其比例均显著高于其他治法，健脾祛湿为晚期左半结肠癌的基础治法。

表2 3类患者累积用药频率前30位中药

讨 论

近年来，关于不同部位结直肠癌的生存和结局差异引起了广泛的关注[12，13]。中药治疗是预防结直肠癌术后复发转移，延长生存期，提高生存率的一种重要辅助治疗手段[14，15]。有研究指出中药治疗结直肠癌不仅具有低毒、高效、作用靶点广泛等优势，而且能够逆转结直肠癌多次化疗后出现的多药耐药,在与化学治疗联合用药的应用中取得了不错的效果[16]。笔者前期的研究也表明中药能延长术后左半结肠癌的无病生存期，但中药对晚期左结肠癌的生存影响目前尚缺乏循证依据[10]。为此笔者开展了这项双向性队列研究。单因素分析结果显示中药能显著延长晚期左半结肠癌的OS,5年累积生存率高达31.5%。单因素分析和多因素分析的结果均显示中药是影响晚期左半结肠癌生存的独立因素。多因素分析结果还显示中药组比非中药组：HR=0.612，95% CI:0.425～0.882，P=0.008，表明中药组的疗效要比非中药组好，中药治疗是延长晚期左半结肠生存期、提高生存率的独立保护性因素。为此笔者通过数据挖掘的方法进一步研究中药治疗晚期左半结肠癌的用药规律。

尽管有研究得出治疗晚期结直肠癌需重用入脾经、胃经的药物补益脾胃，以及有研究指出治疗晚期结肠癌多以健脾益气、燥湿化痰为主，以扶正抗癌为治疗原则[17，18]。但目前关于中药治疗晚期左半结肠癌用药规律的研究尚缺乏，笔者研究结果表明，晚期左半结肠癌患者可分为3类，用药情况分别为健脾祛湿药配伍软坚散结药、健脾祛湿药配伍化痰药、健脾祛湿药配伍清热解毒药。3类患者中健脾祛湿药累积用药频率均最高，对应的治法均以健脾祛湿为主要治法，加以软坚散结、理气燥湿化痰或清热解毒。有Meta分析结果显示健脾祛湿药能显著改善术后化疗患者的生存质量，改善化疗相关不良反应[19]。另有Meta分析结果也表明健脾祛湿解毒复方联合化疗能够提高晚期结直肠癌客观疗效，这也与笔者的研究结果相一致[20]。

表3 累积用药频率前30位中药功效频率

综上所述，中药治疗能显著延长晚期左半结肠癌的OS，提高生存率。基于聚类分析，晚期左半结肠癌的治法大致可分为3种，以健脾祛湿为基础治法，临证时，可以结合辨证分别加以软坚散结、理气燥湿化痰或清热解毒。