神经妥乐平治疗慢性疼痛的临床研究

郭雨霞 齐英娜 叶 超 赵思浩 曾 俊 李春根

慢性疼痛是现今临床上最常见的疾病之一，一般指持续性或复发性发作超过3个月的疼痛，女性发生率高于男性[1]。Pereira等[2]研究发现，慢性疼痛的发生率约为 52.6%，其中头痛的发生率最高，约为29.7%。慢性疼痛还会影响到患者的心理健康，陈国良等[3]调查发现慢性疼痛的患者中抑郁和焦虑的发生率分别为27.57%和35.22%，这些消极情绪会导致患者对疼痛更加敏感，影响患者的治疗效果。慢性疼痛后期甚至会导致患者残疾，影响患者的工作和生活，再加之高成本的医疗费用，给患者和社会带来了极大的压力。目前，国内外多采用阿片类药物治疗慢性疼痛。但是阿片类药物的广泛使用使得其不良反应增加，2013年美国报告的44000例药物过量死亡中有37%归因于阿片类药物。2014年，美国大约250万成年人因使用阿片类药物而染上毒瘾，成瘾率增加[4]。目前，临床急需安全有效的方法治疗慢性疼痛。国内外诸多研究均表明神经妥乐平治疗慢性疼痛具有较好的疗效和安全性。该药物具有较好的镇痛作用，临床上主要用于颈肩腕综合征、腰痛症、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病周围神经痛等。然而神经妥乐平片对于慢性疼痛的哪个中医证候最为有效，目前尚缺乏相关研究。本研究旨在探索神经妥乐平片治疗疼痛的有效性及其疗效最显著的中医证候。

对象与方法

1.研究对象：选取2017年10月～2018年3月就诊于首都医科大学附属北京中医医院骨科门诊的慢性疼痛患者，按数字表法随机分为试验组和对照组，试验组患者服用神经妥乐平片，对照组患者服用虎力散胶囊。

2.诊断标准：包括腰椎间盘突出症、颈椎病、糖尿病周围神经病变、带状疱疹后遗神经痛，参考各疾病的诊疗规范[5～7]。

3.中医证候诊断标准[8,9]：中医证候诊断要求必备主症，同时具备3～4条次症，详见表1。

表1 中医证候诊断标准

4.纳入标准：①年龄18～65岁;②视觉模拟评分 (visual analogue scale, VAS) ≥3分；③符合以上疾病的诊断标准;④签署知情同意书。

5. 排除标准：①1周内使用过镇痛药者;②合并有心血管、肝脏、肾脏和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者;③过敏体质者;④血清转氨酶>正常值的1.5倍者;⑤近3个月内参加其他药物临床试验者;⑥哺乳期女性及妊娠或近期准备妊娠的女性;⑦怀疑或确有乙醇、药物滥用病史。

6.干预措施：试验组予以神经妥乐平片治疗：取神经妥乐平片 (日本脏器制药生产，国药准字S20040071，规格：4.0克/片，30片/盒)，口服，每日2次，每次2片。对照组予以虎力散胶囊治疗：取虎力散胶囊 (云南云河药业生产，国药准字Z53020808，规格：0.3克/粒，24粒/盒)，口服，每日2次，每次8粒。

7.观察指标：(1)记录患者的中医症候分类。(2)观察患者治疗前、治疗1周、治疗2周、治疗4周的VAS。(3)疗效评价：参照《中药新药临床研究指导原则》[9]评估患者的治疗效果，痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，VAS减少≥95%；显效：中医临床症状、体征明显改善，VAS减少≥70%且<95%；有效：中医临床症状、体征均有好转，VAS减少≥30%且<70%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，VAS减少<30%。计算公式VAS减少(尼莫地平法)(%)为：(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100%；总显效率(%)=(痊愈+显效)÷总例数×100%；总有效率(%)=(痊愈+显效+有效)÷总例数×100%。

结 果

1.一般资料：符合纳排标准的患者101例，脱落16例，最终纳入85例，试验组43例，对照组42例。试验组患者中，男性、女性比例为19∶24，患者年龄23～65岁，平均年龄40.39±11.7岁，病程 0.19～9.87年，平均病程3.38±2.75年。对照组患者中男性、女性比例为19∶23，患者年龄23～60岁，平均年龄38.67±13.73岁，病程 0.10 ～11.92年，平均病程3.28±3.32年。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

2.试验组与对照组有效率比较：治疗4周后，评价患者的用药疗效。试验组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.753，P<0.05)；试验组总显效率高于对照组，差异无统计学意义(χ2=2.715，P>0.05),详见表2。

表2 治疗后两组患者的疗效比较[n(%)]

3.试验组与对照组VAS比较：治疗前两组患者的VAS比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；治疗1周、2周、4周后，两组患者的VAS均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗1周后，试验组患者的VAS略低于对照组，差异无统计学意义；治疗2周、治疗4周后试验组患者的VAS均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),详见表3。

表3 治疗前后两组患者的VAS比较

与治疗前比较,*P<0.05；与对照组比较,#P<0.05

4.试验组各证候有效率比较：试验组患者中瘀血阻络证17人、阳虚寒湿证6人、痰浊阻络证8人、气虚血瘀证9人、肝经湿热证1人、肝阳上亢证2人，其中肝经湿热证和肝阳上亢证人数较少，不参与比较。其余4组治疗结果如表5所示，比较4组总有效率，差异无统计学意义(χ2=3.538，P=0.21)；比较4组总显效率，差异有统计学意义(χ2=20.837，P=0.00)，详见表4。

表4 试验组各证候组的疗效比较[n(%)]

5.试验组各证候VAS比较：治疗前，将试验组瘀血阻络证、阳虚寒湿证、痰浊阻络证和气虚血瘀证的VAS进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗1周后，瘀血阻络证和气虚血瘀证的VAS与治疗前比较有所改善，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗2周后，各证候组VAS与治疗前比较均有所改善，差异有统计学意义 (P<0.05)；其中，阳虚寒湿证和痰浊阻络证VAS与瘀血阻络证比较有所改善，差异有统计学意义 (P<0.05)；治疗4周后，各证候组的VAS与治疗前比较均有所改善，差异有统计学意义(P<0.05)；其余3组的VAS高于瘀血阻络证，差异有统计学意义 (P<0.05)，详见表5。将各证候组在不同阶段的VAS做成折线图，详见图1。

表5 治疗前后试验组各证候的VAS比较

与治疗前比较,*P<0.05；与瘀血阻络证比较,#P<0.05

图1 治疗前后试验组各证候的VAS

讨 论

李祺等[10]研究通过肌内注射神经妥乐平治疗带状疱疹后遗神经痛30天后，试验组镇痛总有效率为88.6%。宋雪等[11]研究通过口服神经妥乐平片联合舒筋祛痹汤治疗腰椎间盘突出症21天后，试验组总有效率为88.7%。王元新等[12]研究通过静脉滴注神经妥乐平联合葛根素治疗颈肩腰腿痛10天后，治疗组总有效率达 86.0%。以上均证实了神经妥乐平治疗疼痛的有效性，本研究采用神经妥乐平片口服治疗慢性疼痛，治疗4周后试验组总有效率为 88.37%，与以往神经妥乐平治疗疼痛的研究结果基本一致。观察颈椎病、腰椎间盘突出症、带状疱疹后遗神经痛、糖尿病周围神经病变等多种疾病所致的慢性疼痛患者，比较神经妥乐平治疗各周的VAS，结果表明，治疗1周后，神经妥乐平已表现出一定的镇痛作用，治疗4周后，镇痛作用明显。神经妥乐平治疗疼痛见效快、周期短、疗效显著，临床上可大力推广。

除此之外，首次分析神经妥乐平片对于慢性疼痛中医证候的疗效，结果表明神经妥乐平片对于瘀血阻络证的疗效最好，显效率为94.12%，远高于其余证候组的显效率。从图1可明显看出，瘀血阻络证的镇痛效果远胜于其余3组。从中医来讲，慢性疼痛属于“痹症”，风寒湿邪侵犯人体筋脉、关节，气血运行不畅，不通则痛，发为“痹症”。《素问》曰：“经脉流行不止，环周不休，寒气入经而稽迟，泣而不行……客于脉中则气不通，故卒然而痛”，“热气留于小肠，肠中痛。瘅热焦渴，则坚于不得出，故痛而闭不通矣”。不通则痛，故临床慢性疼痛常表现为瘀血阻络证，治疗以活血化瘀为主。本研究发现，现代慢性疼痛患者中血瘀阻络证所占比例最高，妥乐平对于瘀血阻络证的疗效最好，与疼痛的中医病因病机相契合。

现代研究表明，痛觉是由于伤害性信息经初级感觉神经元将信号传递到脊髓背角，经加工整合后上传到脊髓上高级中枢而形成的[13]。其中外周伤害性信息在脊髓中枢的转导和整合受到脊髓上中枢下行调控抑制系统的调节。神经妥乐平镇痛作用分为中枢镇痛和外周镇痛。研究表明，神经妥乐平通过调节5-羟色胺能系统 (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 和去甲肾上腺素能系统(α2受体)激活下行性疼痛抑制系统， 阻止疼痛信号向中枢转导，启到中枢镇痛的作用[14～16]。除此之外，神经妥乐平还可抑制缓激肽的释放，减轻组织及神经根周围的水肿，抑制疼痛感觉传入，发挥外周镇痛作用[13]。

除镇痛作用外，神经妥乐平片也具有一定的稳定和保护细胞、修复神经的作用。神经妥乐平片可以促进神经生长因子 (nerve growth factor, NGF) 和成纤维母细胞瘤细胞脑源性神经生长因子 (brain-derived neuotrophyic factor, BDNF) 表达，促进轴突生长，修复神经，对一些大脑功能、器质性疾病有一定的治疗作用，如改善睡眠，抗焦虑作用。神经妥乐平通过使与5-HT系统相关的BDNF的诱导正常化来改善慢性疼痛患者的抑郁、焦虑状态[17～19]。

本研究归纳总结了神经妥乐平的最佳适应证候，将“西药中药化”，使其在临床应用时增加了中医适应证的限制，辨证应用后不再广泛应用于慢性疼痛，而是仅用于最佳适应证候，临床疗效显著提高，同时也可有效避免因个体差异导致的药物不良反应。西药辨证应用后，药物的使用同时符合西医、中药理论，是中西医的有机结合。

综上所述，神经妥乐平片治疗慢性疼痛疗效显著，对其不同中医证候均有疗效，其中治疗瘀血阻络证的疗效最好，临床上治疗慢性疼痛时应辨证用药，用神经妥乐平治疗疼痛的瘀血阻络证，则疗效更佳。