番木瓜不同部位活性成分及抗癌功能研究进展

肖双灵 滕 杰

(1. 江西农业大学国土资源与环境学院，江西 南昌 330045；2. 江西农业大学农学院，江西 南昌 330045)

番木瓜(CaricapapayaL.)属于多年生番木瓜科番木瓜属肉质草本植物，广泛种植于全世界热带和亚热带地区，种植面积高达43.9万hm2，产量超过1 120万t[1]。现代医学研究[2-5]证实，番木瓜的果实、叶、种子(籽)、树

皮、根和花等不同部位均有特定药理功效。在牙买加，人们利用成熟的番木瓜果实用于局部溃疡的敷料，以促进皮肤溃疡的化脓、结痂和愈合，并能减少异味[6-7]；在巴基斯坦和斯里兰卡等国，番木瓜的青果被用于制作传统避孕药；在尼日利亚，番木瓜青果被用来治疗疟疾、糖尿病、黄疸和肠道蠕虫感染[8]；在印度，番木瓜叶被用来治疗腹绞痛、发烧、脚气病和哮喘等[2]；在澳大利亚，番木瓜叶主要被用来预防或治疗癌症[9-10]；在老挝、柬埔寨和越南，番木瓜乳胶被用作止血剂以及治疗烧伤烫伤的清创药[8]，或用来治疗湿疹和牛皮癣[11]，而番木瓜籽被用于杀菌、泄火和止痛[12]。除上述药理功效外，引发重点关注的是番木瓜不同部位对不同类型癌症具有良好的预防或治疗效果[9]。随着新患癌症病例和死亡率持续增加，预测到2030年全世界因癌症导致死亡人数将超过1 310万[13]，而癌症放射治疗和化学剂治疗所需的高昂费用和伴随的毒副作用，使人们更加关注植物源的天然药物对癌症的抵抗和治疗效果。

基于番木瓜多种药理功效，但又缺乏在防癌抗癌方面的系统整理与总结，文章拟结合国内外研究概况，综述番木瓜的不同部位活性成分及其抗癌功效，以揭示番木瓜可能用于治疗和预防癌症的理论依据，为进一步推动番木瓜产业的发展提供参考。

1 番木瓜的功能活性物质

番木瓜含有广泛的植物活性物质，包括类胡萝卜素(果实和种子中)，生物碱(叶)，酚类(果实、叶子和茎中)，硫代葡萄糖苷(种子和果实)等，各部位的主要活性物质分布如表1所示，其中，以果实、叶和籽的药理功效研究最为集中。

目前，植物中有超过5 000种化合物与抗癌特性密切相关[15]，其中酚类化合物、类胡萝卜素和硫代葡萄糖苷3类物质在抗癌研究中引起重要关注。通过对不同类型的癌细胞系进行体外试验，发现上述物质在预防和治疗癌症中的潜在作用机制，涉及癌细胞信号传导[16]、增殖[17]、凋亡[18]、转移[19]、入侵[20]以及血管生成和致癌物质消除等[21]，而在番木瓜中一些重要的植物活性物质化学结构如图1所示[13]。

表1 番木瓜各部位的主要活性物质[2-3，14]

2 番木瓜抗癌活性研究现状

通常番木瓜作为传统医药用来治疗传染病和癌症等[22]，现阶段番木瓜的防癌抗癌研究多集中体外细胞试验，人体内研究仅在一项美国专利[23]中报道一位47岁女性胃癌患者，其癌细胞扩散到胰腺，患者每天饮用约750 mL番木瓜叶提取物，持续两个90 d的周期，且两个服用周期间隔90 d，结果发现转移到胰腺上的癌细胞消失，肿瘤标志物，即癌胚抗原从49.0降低至2.3，甲胎蛋白从369.0下降到2.0，且未见复发。专利[23]中列举的其他病例无详细研究结果，但观察到通过饮用番木瓜叶提取物的5名肺癌患者，3名胃癌患者，3名乳腺癌患者，1名胰腺癌患者，1名肝癌患者和1名血癌患者均延长了生命周期。体外细胞研究[24]表明，番木瓜提取物在不破坏机体内正常细胞的同时可使癌细胞凋亡，对常见致死率极高的宫颈癌、肺癌、乳腺癌、消化道癌症、肝癌及胰腺癌等均有抑制效果。番木瓜部分活性物质在细胞毒性和抗癌活性中的作用效果见表2。上述体外及体内试验表明，番木瓜对于某些类型癌症的抑制效果显著，但要清楚其中的作用机理，还需对番木瓜体内活性物质的分离、鉴定和药物开发进行进一步研究。

2.1 番木瓜果实

番木瓜果实含有番木瓜碱、凝乳酶、木瓜蛋白酶、胡萝卜素等多种活性物质，具有抗炎、抑菌、护肝、降脂的药理效果[32]。Rahmat等[25]研究发现番木瓜汁能够导致人体乳腺癌和肝癌细胞死亡，对肝癌Hep G2细胞的半抑制浓度(IC50)为20 mg/mL，进一步研究发现，从番木瓜汁中提取的番茄红素对供试细胞增殖也未产生影响，可能是番茄红素对光的敏感性以及提取过程中被氧化或微生物污染等；在墨西哥常见的14种植物类食物中(包括鳄梨、黑肉柿、番石榴、芒果、梨果仙人掌、菠萝、葡萄、番茄、梨和番木瓜等)，发现只有番木瓜能显著抑制乳腺癌细胞生长，其中2%和4%浓度的番木瓜果肉提取物分别抑制30%和53%的MCF-7细胞增殖，并且有研究[27]发现癌细胞中的抗增殖作用与果实提取物中的总酚含量或抗氧化性无关。但与此相反的是，通过对龙眼、石榴、火龙果等13种水果对癌细胞MCF-7抑制效果进行研究试验，其中，龙眼、石榴、火龙果、荔枝、榴莲、葡萄和苹果含有较高的多酚和黄酮类化合物，对NO诱导的MCF-7细胞增殖具有显著的抑制作用，番木瓜果皮提取物能够抑制癌细胞生长并清除了约35%的NO(提取物浓度为640 g/mL)。综上，含较高多酚或黄酮类食物的抗癌效果与番木瓜抗癌的作用机理可能不同，是否与活性物质的抗氧化性相关还存在争议。

图1 番木瓜中重要的活性物质

表2 番木瓜不同部位活性物质的体外抗癌研究结果

2.2 番木瓜叶

番木瓜叶中含有番木瓜碱和伪番木瓜碱等生物碱、酚类化合物、类胡萝卜素、芸香甙等[33-36]，叶提取物被广泛应用于民族医药，且被证实安全有效[2]。番木瓜叶可抑制人乳腺癌MCF-7细胞增殖，其IC50为1 319.25 μg/mL，高于槲皮素和阿霉素的IC50值，番木瓜叶提取物还可诱导乳腺癌MCF-7细胞凋亡，是通过抗增殖和诱导细胞凋亡的作用而发挥抗癌效果[37]；Otsuki等[9]利用番木瓜叶提取物(浓度为0.625～20.000 mg/mL)对各种肿瘤细胞系(包括实体瘤细胞系和造血细胞)生长的影响，发现上述肿瘤细胞系的增殖被抑制，但对实体瘤细胞系和造血肿瘤细胞系的抑制效果无显著性差异。该研究还证实番木瓜提取物可增加Th1型细胞因子(如：IL-12p40、IL-12p70、INF-γ和TNF-α)的产生以及外周血单核细胞中23种免疫调节基因的表达。番木瓜叶水提取物还能抑制乳腺癌MDA、MCF系列细胞的增值，作用机制是通过雌激素受体和Her-2表皮生长因子受体途径发挥作用，同时发现番木瓜叶水提取的作用效果显著高于甲醇和乙醇浸提液[38]，且不存在细胞毒性[39]。此外，研究探索纤维素填料色谱进行分子量大小筛选番木瓜叶提取物中的功能组分，获得对肿瘤细胞具有生长抑制作用和免疫调节作用的活性成分的分子量低于1 000[9]。从番木瓜叶中分离的核糖体失活蛋白对乳腺癌T47D细胞进行蛋白质分段处理，其细胞毒性IC50为2.8 mg/mL，肿瘤抑制基因p53表达量增加59.4%，抗凋亡因子Bcl-2蛋白表达量减少63%，并证实通过线粒体途径诱导细胞凋亡[30]。在高效制备番木瓜提取液的专利中，主要用于预防、治疗或改善多种类型的癌症，如：胃癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、神经母细胞瘤和其他实体癌症或淋巴瘤、血癌等，利用MTT测定和3H-胸苷掺入方法测试番木瓜叶提取物(1.25～27.00 mg/mL)的效果，也证实了番木瓜的其他部位(根、茎和果实)抗癌作用[30]。

2.3 番木瓜籽

番木瓜籽是番木瓜加工过程中的废弃物，约占鲜果质量的15%～20%，近年来对其活性物质组成、番木瓜籽油的提取与功能、异硫氰酸酯类(Isothiocyanates，ITCs)药理活性进行了大量研究[40]3-7。苄基硫代葡萄糖苷(Benzyl glucosinolate，BG)主要存在于细胞空泡，约占番木瓜重量的7%，是果肉加工的废弃物，当其接触到芥子酶会水解生成ITCs(图2)，而ITCs是一类重要的有机合成中间体，被公认具有防癌抗癌功效以及抑菌作用[41]。其中，异硫氰酸苄酯(Benzyl isothiocyanate，BITC)是ITCs 中生物学效果最为明显的一种，对肝癌、乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、胰腺癌和卵巢癌等肿瘤细胞系均有很强的

抗肿瘤作用[31, 42-43]。利用番木瓜籽、果肉提取物进行诱导细胞凋亡和抑制正己烷超氧化物的生成试验，发现番木瓜籽提取物出现类似于BITC的生物效应，如：抑制超氧化物的产生和急性早幼粒细胞白血病HL-60细胞的活力(IC50为10 g/mL用于产生超氧化物，20 g/mL用于急性早幼粒细胞白血病HL-60细胞存活)，番木瓜果肉提取物浓度达到100 g/mL时也未出现类似于BITC的效果，推测番木瓜籽提取物生物活性是由于其含有亲电子化合物BITC所造成[44]；通过番木瓜籽中BITC(浓度80 μmol/mL)对体外培养的人肝癌细胞HLE和Bel 7402进行凋亡试验，生长率分别为32.91%和53.06%，与对照组形成极显著性差异(P<0.01)；经BITC处理后的细胞，DAPI染色显示细胞特征性凋亡变化，表明番木瓜籽中BITC对人肝癌细胞增殖有抑制作用，并能诱导肝癌细胞凋亡，且BITC通过激活Caspase 8和Caspase 3信号途径以及抑制细胞周期进展诱导细胞凋亡，但BITC对正常肝细胞的生长无抑制作用[31]。此外，研究[45]发现异硫氰酸酯能够调节致癌物的代谢途径，可选择性的抑制PhaseⅠ酶活性，同时提高PhaseⅡ酶活性，从而调节致癌物的代谢途径；异硫氰酸酯可引起细胞调亡，抑制细胞的增殖再生和分化，作为抑制因子抑制癌症的发生。综上，番木瓜籽中BITC具有很强的防治癌症、杀死癌细胞的作用[46]，但其抗癌机制尚未明确统一，就开发相关产品而言，需要在临床试验、毒理评价、用量控制等方面继续探究。

2.4 番木瓜其他部位

番木瓜树皮、花和根中含有一些番木瓜苷、β-谷甾醇、果糖、半乳糖、木糖醇、木瓜素、木瓜凝乳蛋白酶、肽酶及溶菌酶等活性物质[2]。在黄疸、抗溶血活性、性病、牙齿酸痛、驱虫药、缓解消化不良、烧伤、出血性痔疮等疾病上具有作用功效，但在关于其抗癌的作用相对研究较少，暂未发现相关文献报道，也尚未形成加工产品，对番木瓜的根、茎、花等部位的开发利用潜力巨大[47]。

图2 苄基硫代葡萄糖苷酶解途径及产物[40]3-4

3 展望

番木瓜通常被称为食品，具有不同化合物的独特来源，现阶段对相关物质的生物活性和可能的应用领域进行了系统研究工作，但与其他功能食品相比，需要更多地探究其抗癌作用机制，发挥其抗癌作用；进一步探索其潜在的生物活性物质的抗癌作用及其内在机制；需结合细胞试验和动物研究以及临床试验来确定其对人体不同组织器官的治疗和预防癌症的服用剂量以及所产生的副作用。此外，研究表明由于番木瓜提取物的抗氧化特性而抑制多种癌细胞的生长，但关于高抗氧化活性是否存在高抗癌的效果仍然存在争议，尚未获得确凿证据，不能将推定的抗癌作用仅归因于其生物活性物的抗氧化特性，对其防癌抗癌作用机理的探索是未来研究的重点。