Wittig反应在α，β-不饱和羧酸酯合成中的应用

赵世晨，马金波，于 芳

（1.辽宁石油化工大学化学化工与环境学部，辽宁抚顺113001；2.沈阳市环境监测中心站，辽宁沈阳110000）

凡带有相邻正负电荷的分子称为内翁盐，又音译为叶立德(ylide或ylid)，叶立德将羰基化合物转化为烯烃的反应称之为Wittig反应[1]。反应的通 式 为[2]： R3P=CR1R2+R3R4C=O→R1R2C=CR3R4+R3P=O，其中 R 通常为苯基，R1、R2、R3、R4可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基以及带有各种官能团的烷基和芳基[3]。磷叶立德作为一类特殊的亲核试剂，在有机合成中应用广泛，同时具有较高的反应活性，但是常伴有副反应发生。近十几年来，随着有机小分子催化的迅速发展，实现了在中性和无盐条件下的Wittig烯化反应，其中维生素A的Wittig反应合成法已应用于工业生产。

Wittig反应的主要用途是合成各种含烯键、炔键的化合物。例如，昆虫信息素这类物质的活性很高[4]，但其在昆虫体内含量极少[5]，Wittig反应是昆虫性信息素共轭二烯[6]的合成中引入双键最有效的方法之一。文献[7]结果表明，在适宜的反应条件下能够专一性地得到Z构型或E构型产物，M.Schlosser等[8]对Wittig反应进行一些改进，得到E构型产物的纯度大于97%。

L.Horner等[9]首先报道了用磷酰基稳定的碳负离子合成烯烃，Y.Morisaki等[10]报道了聚甲基丙烯酸甲酯在有机合成中的应用前景。J.Vachon等[11]在研究卤代烷亲核取代反应中季铵盐（或季鏻盐)催化动力学的基础上，提出了“相转移催化”。M.C.Kimber等[12]将相转移技术成功地应用于Wittig反应。李丹[13]在稳定叶立德与醛的水相Wittig反应方面做了相关研究。周明东课题组通过简单高效的方法以1-己炔为原料合成了四取代的联烯类化合物[14]。赵琳等[15]也尝试了通过磷改进的催化剂将甲醇催化合成了丙烯。此外，由于苯甲醛的反应活性很低，通常需要强氧化剂将其氧化[16]，本文针对这一难点进行了新的尝试，成功地以苯甲醛为底物合成了肉桂酸甲酯。

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

试剂：溴乙酸甲酯（质量分数99.0%，C3H5BrO2）、三苯基膦（质量分数 99.0%，Ph3P），萨恩化学技术（上海）有限公司；乙酸乙酯（分析纯，CH3COOC2H5），天津市富宇精细化工有限公司；苯（质量分数99.0%，C6H6）、苯甲醛（质量分数98.5%，C7H6O），成都格雷西亚化学技术有限公司；氢氧化钠（质量分数96.0%，NaOH）、无水碳酸钾（质量分数99.0%，K2CO3）、无水碳酸钠（质量分数99.0%，Na2CO3），天津博迪化工股份有限公司；特戊酸（分析纯，t-BuCO2H）、乙酸（分析纯，AcOH）、乙醚（分析纯，EtOEt）、二氯甲烷（分析纯，CH2Cl2）、甲醇（分析纯，CH3OH），沈阳市东兴试剂厂。

仪器：OSB-2100 EYELA油浴锅，上海爱朗仪器有限公司；MYP11-2磁力搅拌器，上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司；ZF-6型三用紫外线分析仪，上海楚定分析仪器有限公司；京制00000246号电子天平，赛多利斯科学仪器（北京）有限公司；硅胶板TLC silica gel 60F254，25 Aluminium sheets 20 cm×20 cm，德国默克公司；SHZ-D(Ⅲ)循环水式真空泵，巩义市子华仪器有限责任公司；玻璃点样毛细管（内径0.5 mm、管长100 mm），华西医科大学仪器厂；硅胶柱(柱层层析硅胶)，烟台江右硅胶开发有限公司。

1.2 试验方法

1.2.1 Wittig试剂的合成 取1.00 g溴乙酸甲酯A（6.5 mmol）注入50 mL的圆底烧瓶中，用7 mL的乙酸乙酯稀释，再取1.70 g三苯基膦（6.5 mmol）用3 mL乙酸乙酯溶解，将其注入到上述反应体系中，反应9 h。

采用TLC点板监测，反应结束后减压抽滤得白色固体，乙醚冲洗3次，每次5 mL，真空干燥箱干燥。收集溴磷盐固体2.53 g，收率为94%。

将2.53 g溴磷盐置于50 mL的分液漏斗中，加入35 mL二氯甲烷溶液和30 mL质量分数5%氢氧化钠溶液，剧烈震荡。收集有机相，水相用二氯甲烷萃取2次，每次30 mL，合并有机相。用饱和氢氧化钠水溶液洗涤1次，有机相用无水硫酸镁干燥、浓缩，收集白色固体B(2.05 g，收率为97%)，合成路线见图1。

图1 Wittig试剂的合成路线

1.2.2 α，β不饱和羧酸酯（肉桂酸甲酯）的合成

取2.00 g白色固体B加入到50 mL干燥的圆底烧瓶中，再加入10 mL干燥的苯和331.70 mg碳酸钾、636.72 mg苯甲醛，常温下反应24 h。TLC监测反应进程，反应完全后，将溶剂旋出，加入50 mL水，用二氯甲烷萃取3次，每次50 mL，柱层析得到白色固体C（836.90 mg，收率为86%），合成路线见图2。

图2 α，β-不饱和羧酸酯的合成路线

2 结果与讨论

2.1 产物结构表征

图3为肉桂酸甲酯的核磁共振氢谱，其数据为：1H NMR(400 MHz，Chloroform-d)δ 7.70(d，J=16.0 Hz，1H)，7.57～7.47(m，2H)，7.38(ddt，J=5.7，4.0，2.3 Hz，3H)，6.45(d，J=16.0 Hz，1H)，3.80(s，3H)。

图3 肉桂酸甲酯的核磁氢谱

从图3可以看出，7.70处有1个积分值为1的双重峰，对应苄位上的烯烃上的氢；7.75～7.47处有1个积分值为2的多重峰，对应苯环上两个邻位上的氢；7.38处有1个积分值为3的多重峰，对应苯环上另外3个氢；6.45处有1个积分值为1的双重峰，对应烯烃上另一端的氢；3.80处有1个积分值为3的单峰，对应甲酯上的甲基峰。经核磁氢谱验证，得到的化合物C为肉桂酸甲酯。

2.2 溶剂和反应温度的影响

采用不同溶剂进行Wittig反应，结果见表1。

表1 溶剂和反应温度对目标产物收率的影响

由表1可知，在甲醇作溶剂的条件下，目标产物的收率为23%，说明甲醇并不适合作为此反应的溶剂；当溶剂为水时，没有得到相应的烯烃产物，对反应失败的过程仔细分析，发现苯甲醛和Wittig试剂在水中的溶解性很差，质子性溶剂在这个反应中表现不好，因此更换反应溶剂为非质子性溶剂；在二氯甲烷溶剂中，反应活性有了明显提升，目标产物的收率达到50%，说明非质子性溶剂适合这个反应，因此对一系列非质子性溶剂进行筛选。结果表明，当溶剂为苯时，目标产物的收率达到66%。因此，采用苯作溶剂，继续对其他条件进行筛选。

反应温度对反应影响很大，适当地增加反应温度可以提高反应分子的活性，并提供反应所需要的能量，因此在苯作为溶剂的条件下，考察反应温度对目标产物收率的影响，结果见表1。由表1可知，当反应温度为0℃时，收率很低，只有26%，说明低温不适合此反应；当反应温度从25℃逐渐升高，反应活性呈逐步下降的趋势；当反应温度为溶剂的沸点78℃时，从反应体系中并没有发现产物的生成，这说明此反应并不依赖较高的温度，反而当温度过高时，反应底物甚至会失活而导致没有产物生成。因此，最佳反应温度为25℃。

2.3 添加剂的影响

表2为添加剂对目标产物收率的影响。

表2 添加剂对目标产物收率的影响

由表2可知，在反应体系中加入0.2 mol醋酸时，反应收率为40%，考虑到醋酸的酸性可能过强，更换了相同物质的量的特戊酸为催化剂，收率仍然很低，这是因为添加剂在反应体系中可能会阻碍反应的进行，不利于四元环中间体的生成。因此，将添加剂更换为碱性催化剂，加入0.2 mol氢氧化钠，收率为60%。考虑到氢氧化钠的碱性强，所以更换一些碱性较弱的添加剂，添加0.2 mol的碳酸钾反应效果最好，收率达到75%。随后对碳酸钾的物质的量进行筛选，结果表明，当碳酸钾物质的量为0.4 mol时，肉桂酸甲酯收率达到86%，继续增加碳酸钾时，反应收率明显下降。因此，碳酸钾最佳物质的量为0.4 mol。

3 结 论

（1）由溴乙酸甲酯和三苯基膦为原料，首先制备出溴磷盐，再加入体积分数5%氢氧化钠水溶液制得Wittig试剂，通过一系列条件筛选得到了Wittig反应合成肉桂酸甲酯的最佳反应条件，最终产物肉桂酸甲酯收率为86%。

（2）质子性试剂并不适合作为反应溶剂，而非质子性溶剂在反应中起到了积极的作用；在常温下反应就能得到很好的收率；添加剂使反应的收率提高，但过量的添加剂会使反应的活性大大降低。

（3）采用活性很低的苯甲醛依然能够表现出很高的反应活性，同时产物保持了很好的立体选择性，证明了该反应方法的优越性，为后续相关的Wittig反应提供了另一种思路和方法，对烯烃类化合物的合成具有一定的参考价值，使Wittig反应的使用范围更加宽广，在有机合成中的应用更加广泛。