雷公藤多苷联合依那西普治疗老年类风湿关节炎及其对血清炎性因子和骨代谢因子的影响

莫菁莲 王政 张瑞城

(1海南省人民医院药学部,海南 海口 570311；2海南医学院生物技术与生物化学实验室；3海南医学院第一附属医院肾内科)

类风湿关节炎(RA)多发于中老年人，患者会出现受累关节疼痛、肿胀、晨僵、关节畸形等症状，RA已成为中老年人丧失劳动力和残疾的重要原因〔1〕，因此探究其有效的治疗方法具有重要的临床意义。依那西普是临床常用于治疗RA的生物制剂，属于肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂，可快速缓解临床症状〔2,3〕。雷公藤多苷是从雷公藤根中提取出来的脂溶性混合物，具有抗炎、调节免疫功能的功效，可有效缓解RA患者受累关节肿痛〔4〕。目前关于雷公藤多苷联合依那西普治疗RA的研究较少，虽有研究显示〔5〕，雷公藤多苷联合依那西普可有效治疗老年RA患者，但并未对其可能机制进行探讨。本研究探讨雷公藤多苷联合依那西普治疗老年RA的疗效及其对血清炎性因子和骨代谢因子的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年6月至2018年8月于海南省人民医院、海南医学院第一附属医院接受治疗的老年RA患者120例，纳入标准：①符合中华医学会风湿病学分会制定的《类风湿关节炎诊断及治疗指南》中关于RA的诊断标准〔6〕；②均处于活动期；③患者及其家属对本研究知情同意。排除标准：①合并有恶性肿瘤、严重器质性疾病及其他自身免疫性疾病者；②近期服用影响骨代谢药物者；③治疗依从性较低，未能按医嘱服药者；④对研究药物过敏者；⑤治疗前存在严重感染者。将120例RA患者随机分为研究组和对照组，每组各60例。对照组男18例，女42例，年龄61～74〔平均(68.15±3.26)〕岁，病程1～9〔平均(5.36±2.14)〕年，RA疾病活动性评分系统(DAS28)评分3.2～6.1〔平均(4.94±1.34)〕分。研究组男15例，女45例，年龄61～73〔平均(68.51±3.64)〕岁，病程1～9〔平均(5.45±2.08)〕年，DAS28评分3.2～6.4〔平均(4.87±1.28)〕分。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过医院伦理委员的批准。

1.2治疗方法 对照组给予依那西普联合甲氨蝶呤进行治疗，依那西普(Pfizer Limited，注册证号：S20181009)皮下注射，25 mg/次，2次/w，治疗3个月后降低使用频率，改为1次/w，剂量不变，甲氨蝶呤(通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022674)口服，10 mg/次，1次/w，共治疗6个月。研究组给予雷公藤多苷联合依那西普进行治疗，雷公藤多苷(浙江普洛康裕天然药物有限公司，国药准字Z33020778)口服，10 mg/次，3次/d，依那西普的用法用量同对照组，共治疗6个月。

1.3观察指标

1.3.1疗效评定 在治疗6个月后进行疗效评定〔7〕，显效：治疗后患者的临床症状基本消失，关节功能明显改善，且经实验室检查血清各指标基本正常；有效：治疗后患者的临床症状及关节功能均有所改善，生活可自理，实验室检查血清各指标有所好转；无效：治疗后患者的临床症状、关节功能及血清各指标均无明显改善。总有效率=显效率+有效率。

1.3.2血清炎性因子和骨代谢因子 采集所有患者清晨空腹肘静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min，留取上清液，置于-20℃的冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附试验检测血清中白细胞介素(IL)-1β、IL-6及TNF-α、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(TPⅠNP)、β-胶原降解产物(CTX)、骨钙素(BGP)水平，相关试剂盒购于上海晶都生物技术有限公司，检测仪器为美国Multiskan FC酶标仪，根据试剂盒说明进行具体的操作。

1.3.3不良反应 观察两组出现的不良反应。

1.4统计学方法 采用SPSS20.0软件进行t及χ2检验。

2 结 果

2.1两组疗效比较 研究组总有效率与对照组总有效率比较，差异无统计学意义(χ2=0.891,P=0.345)，见表1。

表1 两组疗效比较〔n(%),n=60〕

2.2两组血清炎症因子比较 两组治疗前血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均较治疗前明显下降，且治疗后研究组血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2 两组血清炎症因子比较

与对照治疗后组比较:1)P<0.05；与同组治疗前比较:2)P<0.05

2.3两组骨代谢因子比较 两组治疗前TPⅠNP、β-CTX、BGP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后TPⅠNP、BGP水平均较治疗前明显上升，β-CTX水平较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(均P<0.05)，两组治疗后TPⅠNP、β-CTX、BGP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组骨代谢因子比较

与同组治疗前比较：1)P<0.05

2.4两组不良反应比较 研究组不良反应总发生率与对照组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.563,P=0.453)，见表4。两组不良反应均较为轻微，无中途退出研究者。

表4 两组不良反应比较〔n(%),n=60〕

3 讨 论

RA是一种自身免疫性疾病，可侵蚀大小关节的结缔组织，同时也可累及各大脏器，严重影响患者身心健康。RA具体发病机制尚无统一定论，但已经确定炎症反应起到了极其重要的作用，RA患者受累关节周围存在明显的炎性细胞浸润，炎性细胞产生的细胞因子可加重滑膜的炎症反应，促进血管翳的形成，继而影响正常骨代谢，加速软骨和骨破坏，引起关节功能障碍〔8，9〕，由此可见炎症反应与RA的发生、发展密切相关，而骨代谢异常是导致RA患者关节功能障碍的重要原因。目前RA仍然属于难治性疾病之一，部分患者即使通过治疗临床症状得到有效控制，但病情仍有可能反复，因此探究RA的有效治疗方式一直是临床研究的热点。

本研究结果说明雷公藤多苷联合依那西普治疗老年RA的疗效与依那西普联合甲氨蝶呤治疗老年RA的疗效相当。甲氨蝶呤是被临床广泛应用的改善病情抗风湿药物(DMARDs)，虽然具有较好临床疗效，但发挥作用慢，需要较长治疗时间，且止痛、抗炎作用不明显，而生物制剂可快速缓解症状，因此临床经常采用生物制剂联合甲氨蝶呤共同治疗RA〔10〕。当患者不能耐受甲氨蝶呤，或使用甲氨蝶呤出现不良反应时，就需采用另一种药来代替，雷公藤是可有效治疗RA的单味中药，雷公藤多苷是雷公藤的提取物，去除了部分毒性成分，其可通过抗炎、抑制血管新生等机制治疗RA〔11〕。IL-1β是常见的炎症因子，参与了关节软骨的破坏，其可对软骨细胞中蛋白多糖合成起到抑制作用，并可促进蛋白多糖的降解和基质金属蛋白酶的合成，进而加速关节软骨的破坏〔12〕；IL-6是一种前炎症因子，通过与其受体结合发挥生物学功能，IL-6可促进炎症反应和血管内皮生长因子的合成，加速血管翳的形成〔13〕；TNF-α是常见的炎症因子，其可促使黏附分子表达，促进IL-6等炎症因子的释放，级联放大炎症反应，同时可通过调节Wnt信号通路抑制新骨形成并参与破骨细胞的生成〔14〕。本研究结果提示雷公藤多苷联合依那西普可有效降低老年RA患者体内炎症反应。雷公藤多苷的抗炎作用已被大量研究证明，如钦丹萍等〔15〕研究显示，雷公藤多苷可通过下调Toll样受体(TLR)4、核因子(NF)-κB p65受体的表达来抑制IL-1β、TNF-α生成，而焦爱军等〔16〕通过动物实验证明，雷公藤多苷可降低关节炎大鼠外周血中的IL-6、TNF-α水平。依那西普属于TNF-α拮抗剂，其可有效抑制TNF-α的表达，进而有效降低RA患者体内的炎症反应。RA患者存在明显的骨代谢异常，TPⅠNP可反映Ⅰ型胶原的合成速率及骨转换情况，是新骨形成的敏感性指标〔17〕；β-CTX是Ⅰ型胶原降解产物，其水平越高代表骨吸收程度的增加、骨质流失的增加〔18〕；BGP主要由成骨细胞合成，其水平可反映成骨细胞的活性，从而反映骨代谢情况〔19〕。本研究结果说明两种治疗方案均能在一定程度上改善老年RA患者的骨代谢，且两种治疗方案的改善程度相当。雷公藤多苷可抑制血管内皮生长因子的生成，进而延缓血管新生，可有效降低血管翳引起的骨破坏〔20〕，张丽华等〔21〕研究显示，依那西普可有效改善RA患者的骨代谢，另一方面，雷公藤多苷及依那西普的抗炎作用也可在一定程度上改善IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子引起的骨代谢异常。本研究结果表明2种治疗方案均有较好的安全性。