左旋咪唑联合甲泼尼龙治疗成人原发免疫性血小板减少症疗效观察*

章志福，汤礼宾，麦丽兰，孙洪波，刘军民，罗 伟

1. 广东省深圳市龙华区人民医院血液科(深圳 518109)；2. 广东省深圳市龙华区人民医院产科(深圳 518109)；3. 广东省深圳市龙华区人民医院景龙社康(深圳 518109)

原发免疫性血小板减少症(Primary immune thrombocytopenia,ITP)在成人中的发病率达(5～10)/10万人，主要表现为皮肤、黏膜、器官出血，严重时可危及患者生命。机制上，ITP主要是由于免疫系统异常破坏血小板，导致血小板数量减少，治疗方法主要是抑制血小板破坏、促进血小板生成[1-2]。肾上腺糖皮质激素已是ITP公认的一线治疗药物，但仍有部分患者在减量停药过程中出现症状复发或出现严重副作用与继发感染[3]。

近年来研究发现，左旋咪唑具有非特异性的细胞免疫增强作用，主要通过提高辅助性T细胞的功能以发挥机体免疫调节作用，进而影响造血系统功能[4]。研究提示左旋咪唑可用于再生障碍性贫血等血液系统疾病的治疗[5]。在本研究中，我们探讨了左旋咪唑联合甲泼尼龙在成人ITP中的治疗作用，现报告如下。

对象与方法

1 研究对象 选择2017年9月到2018年8月在深圳市龙华区人民医院血液科治疗的58例成人ITP患者作为研究对象，病例纳入标准为：①年龄20～70岁；②符合《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》诊断标准[3]。排除标准为：①存在其他血液系统疾病；②存在严重心肺脑疾病或肝肾功能障碍、病情严重需要抢救者；③存在肾上腺糖皮质激素或左旋咪唑使用禁忌症者。本研究获医院伦理委员会批准，患者和家属知情并均签署知情同意书。所有患者入院后按照随机数字表方法分为试验组与对照组，其中试验组29例、对照组29例。两组患者在年龄、性别、身高体重指数、疾病分期等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般情况比较

2 治疗方法 入院后所有患者均予以完善常规检查，明确无药物使用禁忌证。试验组患者予以左旋咪唑(国药准字H44920759 规格：25 mg/片)每天予以2 mg/kg口服治疗，同时予以甲泼尼龙治疗，甲泼尼龙起始剂量为0.8 mg/(kg·d)，病情稳定后快速减至最小维持量(<12 mg/d)。对照组患者仅予以甲泼尼龙治疗。两组患者常规治疗与护理方式均保持一致。

3 观察指标与判定标准

3.1 疗效比较：在治疗后2周分别对试验组及对照组患者进行血细胞分析检查，以判定疗效。完全反应(CR)：治疗后PLT>100×109/L，且没有出血；有效(R)：治疗后PLT>30×109/L并且至少比基础血小板计数增加2倍，且没有出血；无效(NR)：治疗后PLT<30×109/L，或者血小板计数增加不到基础值的2倍，或者有出血。总有效率(OR)=(CR+R)/总例数×100%。此外，分别对比试验组内各分期患者的治疗效果差异。

3.2 不良反应发生情况比较：分别对比两组患者进行为期半年的随访，随访内容包括肝肾功能损害、消化道出血、低钾血症、低钙血症、柯兴氏征、感染等不良反应发生情况。

结 果

1 两组患者治疗效果比较 试验组患者总有效率为93.09%，对照组患者总有效率为62.42%，试验组治疗效果显著优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗效果比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2 不同分期试验组患者治疗效果比较 我们进一步对试验组中不同分期患者进行分析对比，虽然试验组治疗效果在新诊断ITP和持续性ITP中更为明显，但三组同时对比时差异无统计学意义(P>0.05)，两组间分别两两对比差异也无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 不同分期试验组患者治疗效果比较[例(%)]

3 两组患者不良反应发生情况对比 两组患者在不良反应发生率比较中差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。其中4例感染均为上呼吸道感染，所有不良反应经治疗后均缓解。

表4 两组患者不良反应发生情况[例(%)]

讨 论

ITP占出血性疾病的30%，在成人中的发病率可达1/万人，严重时可危及患者生命[6]。由于机体内体液免疫系统异常激活，导致血小板膜糖蛋白抗体大量生成，并与血小板膜糖蛋白结合，使之被巨噬细胞识别、吞噬并清除，从而引起机体内血小板数量减少[7]。针对这一机制，多种抗炎药物已广泛应用于ITP的临床治疗中[8]。其中，肾上腺糖皮质激素已经成为治疗ITP的一线药物，据报道单用肾上腺糖皮质激素治疗有效率可达60%～80%[3]。然而，长期使用肾上腺糖皮质激素可能导致多种不良后果。此外，仍有20%左右的患者治疗无效或复发[9-10]。

近期发现左旋咪唑具有非特异的细胞免疫增强作用，主要通过激活T淋巴细胞并促进其激活，从而发挥对机体免疫系统的调节作用[4]。目前，左旋咪唑已广泛应用于Graves眼病、重症肝炎等免疫性疾病的治疗中[11-12]。刘俊兰的研究提示左旋咪唑可能可以通过免疫调节效应，促进机体内紊乱的免疫系统恢复正常，从而促进血小板的增加[13]。陈纯等[14]的研究进一步证实，左旋咪唑联合强的松、硫唑嘌呤可治疗小儿难治性血小板减少性紫癜。这些研究成果提示我们，左旋咪唑可能可以有效运用于血小板减少性紫癜的治疗中，同时在治疗中可以通过提高患者的免疫系统功能，从而拮抗肾上腺糖皮质激素等药物治疗所带来的不良后果。有据于此，我们通过募集58例成人ITP患者作为研究对象，并随机分为试验组与对照组，对照组仅给予甲泼尼龙治疗，试验组在对照组基础上加用左旋咪唑进行治疗，并对比两组患者的治疗效果与不良反应发生情况。

我们的研究结果发现，左旋咪唑联合甲泼尼龙可以明显提高ITP的治疗效果，改善患者的总体预后。张正义等研究发现，新诊断重症ITP较慢性重症ITP效果更好，可能是由于新诊断患者与慢性患者体内免疫因素有所不同所致[15]。进一步分析结果发现，无论是新诊断ITP、持续性ITP和慢性ITP三组共同比较或是分别两两比较，均无明显统计学差异。然而，数据上显示，新诊断和持续性ITP总有效率明显高于慢性ITP。我们推测，左旋咪唑联合甲泼尼龙的治疗方案在新诊断或持续性ITP患者中可能效果更为明显，本研究中由于纳入的慢性ITP患者数量较少，因而统计学未见明显差异，仍需要在未来的研究中进一步扩大样本量，以明确左旋咪唑联合甲泼尼龙治疗方案在不同分期中的具体意义和价值。

肾上腺糖皮质激素长期应用所引发的不良反应也是ITP治疗中的难点之一[16]。左旋咪唑作为一种免疫调节剂，是否可以减少肾上腺糖皮质激素用量，从而降低或是延缓肾上腺糖皮质激素长期应用所引发的不良反应？在本研究中，我们对两组患者进行半年的随访观察，发现试验组与对照组患者的不良反应发病率虽无统计学差异，但试验组患者在上述不良反应的发生例数较对照组有所减少，这提示左旋咪唑可能可以减少肾上腺糖皮质激素长期应用所带来的长期不良反应。作为一种免疫调节剂，左旋咪唑可能可以减少肾上腺糖皮质激素的用量，从而减少不良反应和并发症。此外，左旋咪唑也可能通过直接提高患者体内的免疫功能，增强患者对不良反应的抵抗能力，减少治疗过程中各种不良反应的发生率。

在本研究中，我们证实左旋咪唑联合甲泼尼龙可以有效应用于成人ITP的治疗，具有较好的安全性和有效性，具有较好的临床推广应用价值。然而，本研究仍存在一些不足。首先，我们纳入的病例仍然较少，未来仍需开展大样本、多中心前瞻性研究，进一步明确左旋咪唑联合甲泼尼龙在成人ITP中的治疗效果；其次，本研究左旋咪唑仅选用一个剂量进行研究，不同疗程、不同剂量的左旋咪唑是否具有更好的效果？这也需要进一步明确。第三，在不同类型的ITP中，左旋咪唑联合甲泼尼龙的治疗效果是否一致？选择的治疗方案是否相同？这也需要未来进一步扩大样本量，明确研究结论。