骶神经根磁刺激联合索利那新治疗女性难治性膀胱过度活动症的效果

朱文静，吕坚伟，吕婷婷，宋旭

1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院泌尿科，上海市 200437；2.上海交通大学医学院附属仁济医院南院泌尿科，上海市 201112；3.上海中医药大学附属第七人民医院泌尿科，上海市200137

膀胱过度活动症(overactive bladder,OAB)是临床常见病，发病率较高。一项来自美国的针对40岁以上人群的调查研究显示[1]，在不同种族中OAB 患病率差异较大，其中亚洲裔男性为26%，非洲裔男性为33%，亚洲裔女性为27%，非洲裔女性最高(46%)。一项针对北京地区成年女性OAB 的流行病学调查研究显示[2]，北京地区≥18 岁女性的OAB 发病率为4.7%，其中郊区发病率(8.1%)高于城区(2.0%)，并随年龄的增长而明显上升。国际尿控学会将OAB 定义为：一种以尿急为特征的症候群，常伴尿频和夜尿症状，伴或不伴急迫性尿失禁[3]。

OAB的治疗方法较多，主要包括行为治疗、药物治疗、侵入性治疗(肉毒素注射、神经刺激疗法)等[4]。但仍有相当一部分患者，经过上述治疗后效果不佳，频繁出现尿急和排尿行为，严重影响生活和工作。美国泌尿外科学会将难治性OAB 定义为：经长疗程行为训练后，OAB症状缓解不佳，或接受一种抗胆碱能药物治疗6～12 周后失败(包括症状缓解不佳或发生不能耐受的不良反应)[5]。为了提高临床疗效，很多学者开始尝试综合疗法，取得一定的效果。本研究探讨骶神经根磁刺激联合索利那新治疗女性难治性OAB 的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至12月在上海交通大学尿失禁及盆底重建诊治中心治疗的难治性OAB 女性患者120 例。患者分别来源于上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院、第七人民医院以及上海交通大学医学院附属仁济医院南院三家医院。

纳入标准：①18～75 岁；②长疗程行为训练，或接受一种抗胆碱能药物(除外索利那新)治疗6 周后症状缓解不佳；③入组前3个月内未服用治疗OAB 的其他药物；④3个月内未入组过其他课题；⑤6个月内无泌尿系统手术史；⑥签署知情同意书。

排除标准：①怀孕、哺乳期女性；②泌尿系感染；③神经源性膀胱；④压力性尿失禁；安装过起搏器；⑤恶性肿瘤；⑥癫痫；⑦严重肝肾功能异常；⑧严重心脑血管疾病；⑨严重精神障碍。

剔除标准：①失去联系或自动终止治疗；②因药物或治疗不良反应终止治疗；③未按治疗方案治疗。

采用随机数字表法将上述患者分为骶神经根磁刺激组、索利那新组和联合治疗组，每组40例。各组年龄和病程无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

表1 各组一般资料比较

本研究通过上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院伦理委员会审核(No.2016-201)。

1.2 方法

骶神经根磁刺激组予骶神经根磁刺激治疗。患者坐位，确定骶3神经孔位置(骶髂关节和中线交点旁开约2 cm)，将磁刺激发射器蝶形线圈置于骶骨中间，靠近双侧骶3 孔位置。有效刺激：双侧足趾收缩，有明显的肛门收缩感而无明显不适感。刺激参数：频率10 Hz，刺激20 min。每周3 次，隔天1 次，连续治疗4周，共12次。

索利那新组予索利那新片(安斯泰来制药有限公司，国药准字J20090109)口服，每次5 mg，每天1次，连续4周。

联合治疗组接受上述两种治疗。

1.3 观察指标

1.3.1排尿日记

从早上7：00 开始到第2 天早上7：00 结束。记录内容包括排尿时间、单次排尿量、日间排尿次数、夜间排尿次数、尿急次数(日间指7：00～22：00，夜间指22：00～7：00)，如果1 h 内多次排尿，分别记录。记录期间，生活方式不必刻意改变。治疗前后各记录24 h。

1.3.2尿动力指标

采用尿动力分析仪(德国安多美达公司)检测尿动力指标，包括初始尿意膀胱容量和最大膀胱容量。采用Fr8 三腔测压管，37 ℃生理盐水灌注膀胱，速度40 ml/min。治疗前后各检测1次。

1.3.3膀胱过度活动症评分(Overactive Bladder Symptom Score,OABSS)

治疗前后分别采用OABSS进行评分。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0 统计软件进行分析。本研究中计量资料为非正态分布，以(±s)表示，采用非参数检验；计数资料采用构成比进行统计描述。显著性水平α=0.05。

2 结果

共116 例患者完成本研究。骶神经根磁刺激组2例因工作原因未按时治疗，索利那新组1 例因服药后口干、便秘而停药，联合治疗组1 例因工作原因未按时治疗，故剔除。

联合治疗组日间排尿次数、夜间排尿次数、单次排尿量、尿急次数、初始尿意膀胱容量、最大膀胱容量、OABSS 评分均优于骶神经根磁刺激组和索利那新组(P＜0.05)，骶神经根磁刺激组和索利那新组无显著性差异(P＞0.05)。见表2～表4。

3 讨论

OAB 的发病机制尚不明确，主要有三种假说理论：①神经源性假说，感觉神经末梢增敏、脊髓反射兴奋性增加或下行抑制通路病变等导致逼尿肌自主收缩活动增加[6]；②肌源性假说，逼尿肌超微结构变化导致肌细胞自主收缩和细胞间电活动增强[7]；③上皮源性假说，膀胱上皮细胞中受体或神经递质的变化导致膀胱感觉信号整合和传导通路的异常[8]。上述假说均不能完美解释OAB 的发病机制，在临床治疗中该病并不能被彻底治愈。Dagdeviren 等[9]发现交感神经兴奋、氧化应激、代谢相关病理改变引起血清神经营养因子水平升高，与OAB 发病密切相关。Liu 等[10]发现难治性OAB 患者血清中C 反应蛋白、神经营养因子、白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-8 和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)水平显著升高，认为膀胱慢性炎症介导了外周和中枢神经传导通路的变化，使临床治疗变得复杂。我们推测难治性OAB 的发病机制可能是上述假说理论交互作用的结果。

表2 三组治疗前后排尿日记比较

表3 三组治疗前后尿动力学指标比较

表4 三组治疗前后OABSS比较

早在1985 年，Barker 等[11]首次提出使用脑磁刺激检测中枢运动神经通路传导的方法，它与80 年代初Merton 等[12]发明的电刺激方法一样，可以通过在颅外兴奋大脑皮层运动区神经元，从而检测到神经通路传导信号。1992 年Bemelmans 等[13]应用磁刺激马尾神经，检测到膀胱和盆底的运动诱发电位。应用磁刺激骶神经根可以激活脊髓的抑制通路，抑制逼尿肌运动神经元的冲动，从而抑制排尿反射或逼尿肌不稳定收缩和反射亢进。Yamanishi等[14]将磁刺激线圈放置在健康犬骶尾附近，以10 Hz 频率刺激神经，当能量达到240 J 时，膀胱收缩受到抑制，尿道内压升高。Bycroft 等[15]将骶神经根磁刺激应用于脊髓损伤患者和正常人，发现磁刺激能抑制脊髓损伤患者逼尿肌过度活动，并抑制正常人排尿行为。Khedr 等[16]应用腰骶部磁刺激治疗腰骶神经损伤导致的难治性神经源性排尿功能障碍患者，发现15 Hz 的刺激可改善尿急、尿失禁症状。磁场穿透力较强，能兴奋电刺激不易达到的深层组织，即使透过骨质结构仍不衰减，且磁刺激发射线圈能够在体外灵活移动，根据治疗疾病调整刺激部位，操作简单无创伤，通过不同参数和刺激时间的调整，能够治疗不同类型的排尿功能障碍性疾病，具有重要的临床应用价值[17]。

索利那新属于高选择性M3 受体拮抗剂，对膀胱的选择性高于唾液腺，通过阻滞膀胱平滑肌的毒蕈碱M3 受体来抑制逼尿肌的过度活动，从而缓解OAB 伴随的各种症状。自2005年美国食品药品监督管理局批准上市后，已在全球范围内广泛使用。与奥昔布宁、非索罗定、托特罗定等传统抗胆碱能药物相比作用更强，不良反应更轻微[18]。Hakimi 等[19]按照英国卫生经济标准评估发现，与托特罗定、非索罗定、奥昔布宁相比，每天服用索利那新5 mg是一种更为经济有效的策略。尽管如此，该药仍不能完全治愈OAB，部分患者因为无效或药物不良反应而停药，导致持续服药率较低。Tanaka 等[20]评估73 例先前未经治疗的日本OAB 女性患者，每天给予索利那新5 mg，定期评估随访3 年，发现6 个月、1 年、2 年、3 年的持续服药率分别为50.7%、41.1%、32.9%和23.3%。中止索非那新治疗的主要原因是症状消退(27.4%)和不良事件(20.5%)。

考虑到难治性OAB 发病机制的复杂性和临床治疗的困难性，我们设想联合上述两种疗法能提高疗效。本研究显示，联合治疗后患者症状改善，优于单一疗法。索利那新组1 例患者因服药后口干便秘而停药，余两组未发现不良反应。但本联合治疗方案的作用机制还有待进一步研究。

本方案在临床应用中需要注意以下几个问题：①安装过心脏起搏器、骨盆腔植入器，盆腔或骶尾部恶性肿瘤，阴道损伤或感染，泌尿系感染，萎缩性阴道炎患者不能接受此联合方案；②遗传性半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不能接受此联合方案[21]；③神经源性逼尿肌过度活动患者联合治疗的安全性和有效性尚不明确；④联合治疗是否能够减少索利那新不良反应，减少索利那新用药剂量或单一疗法交替治疗的可能性，以取得联合治疗的最大受益，还需要进一步临床研究。

综上所述，骶神经根磁刺激联合索利那新治疗女性难治性OAB疗效优于单一疗法，值得临床推广。