超微血流成像对颈动脉斑块内新生血管诊断价值的Meta分析

董芝芝 刘 蓉 周 军 王 博 赵秋霞 陈 悦

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 超声科， 湖北 宜昌 443003； 2. 三峡大学 附属仁和医院 超声科， 湖北 宜昌 443001)

卒中是发展中国家和发达国家致残的主要原因，约18%～25%的缺血性脑卒中归因于颈动脉硬化性疾病[1]。越来越多的证据表明，颈动脉易损斑块有可能导致缺血性卒中和血栓并发症，早期发现颈动脉易损斑块有助于降低卒中风险[2]。研究显示斑块内新生血管与斑块易损性显著相关[3,4]。常规二维超声可评估斑块位置、大小、形态、回声类型，判断斑块纤维帽的完整性、有无溃疡形成、出血，但对斑块内新生血管的检测具有局限性。超微血流成像(superb microvascular imaging，SMI)是近年发展的超声新技术，可实时检测斑块内新生血管[5]。本研究通过汇总SMI相关诊断方法，总结SMI技术对颈动脉斑块内新生血管及易损斑块的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索2014年1月～2020年1月在Pubmed、Embase、the Cochrane Library、中国知网、万方数据库、维普数据库发表的关于SMI对斑块内新生血管诊断研究的文献，使用主题词和自由词的结合，中文检索词为：“超微血流成像”、“新生血管”、“颈动脉”、“动脉粥样硬化斑块”；英文检索词为：“superb microvascular imaging”、 “ultrasound micro-flow imaging”、 “neovascularization”、 “carotid”、 “atherosclerotic plaque”。为避免漏查文献，对检索词进行交叉检索，并对所纳入文献中提供的参考文献进行二次检索。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：①研究对象不限性别，男女均可；②研究内容为SMI诊断斑块内新生血管的前瞻性研究；③以病理组织学结果为金标准；④直接或间接提取SMI诊断斑块内新生血管的真阳性值(true positive，TP)、假阳性值(false positive，FP)、真阴性值(true negative，TN)及假阴性值(false negative，FN)。排除标准：动物试验；重复发表或者数据重复的文献；个案报道、文献综述、案例分析以及评论类文献；结局指标不全；检查标准无金标准。

1.3 文献数据提取

由2名影像学专业医师分别进行数据提取，遇有分歧时经讨论达成一致。提取数据包括纳入文献第一作者、发表年份、纳入人群的数量、年龄、性别、超声检查仪器、SMI分级及TP、FP、TN、FN。

1.4 纳入文献质量评价

以诊断准确性实验质量评价工具-2(quality assessment of diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2)[6]评价入选文献的质量。由2名评价员独立回答每个部分的标志性问题，若出现意见不一时则协商解决、征求第三方的意见或与原作者联系。采用Review Manager 5.3软件绘制风险偏倚汇总图，采用Stata 12.0绘制Deek’s漏斗图评价发表偏倚。

1.5 统计学分析

采用软件MetaDisc 1.4进行Meta分析，对纳入文献的敏感性、特异性、阳性似然比(positive likelihood ratios，PLR)、阴性似然比(negative likelihood ratios，NLR)、诊断比值比(diagnostic odds ratio，DOR)和95%可信区间(confidence interval，CI)进行合并分析。各研究间的异质性大小使用I2检验评估。当I2>50%且P<0.10，认为各研究间存在显著异质性，计算敏感性与FP率之间的Spearman相关系数。当Spearman相关系数>0.6表明有较大的阈值效应。绘制综合受试者工作特征曲线(summary receiver operating characteristic，SROC)，并计算曲线下面积(area under the curve，AUC)。AUC越大越接近1，表示诊断试验的准确性及诊断价值越高。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究基本特征

本研究初步筛查198篇文献，最终纳入7篇文献(中文4篇，英文3篇)，其中5项研究来自中国，1项研究来自美国，1项研究来自挪威。共纳入平均年龄相近的患者319例，其中男性236例，女性83例，超声检查仪器均为Toshiba Aplio500，探头频率为4～11 MHz。共316例患者行颈动脉内膜剥脱术(1例患者手术取消，1例患者未获得斑块标本，1例患者因技术原因未行影像学检查)，术后418个颈动脉粥样硬化斑块行病理组织学检查。纳入患者的疾病类型中，有2项为颈动脉狭窄、4项为脑卒中。文献检索流程及结果见图1，纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

注：N/A：无数据； SMI：超微血流成像； TP：真阳性； FP：假阳性； FN：假阴性； TN：真阴性

2.2 纳入文献质量评价

使用QUADAS-2评价系统对入选文献进行质量和偏倚性评价，纳入的文献在偏倚风险判断中病例选择和待评价试验结果为高风险(红色)，在偏倚风险评价中金标准、病例流程和进展情况、临床适用性评价结果为低风险(绿色)，见图2。因此，偏倚风险、文献质量评价结果整体以低风险为主。

2.3 异质性检验

Meta分析结果显示Spearman相关系数=-0.162，P=0.728，SROC曲线不呈“肩臂状分布”，提示不存在明显阈值效应。对纳入文献的发表区域、年份、文献质量及研究类型进行回归分析，提示各研究间的异质性与以上影响因素无关(均P>0.05，见表2)，故对其他来源的异质性进行检验。异质性检验结果：敏感性为χ2=22.34、P=0.0011、I2=73.1%，特异性为χ2=16.13、P=0.0130、I2=62.8%。由于各研究间存在显著异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。

表2 Meta回归分析结果

2.4 Meta分析结果

SMI诊断颈动脉斑块内新生血管的合并敏感性为0.92(95%CI：0.88～0.94)，合并特异性为0.92(95%CI：0.85～0.96)，见图3；合并PLR、NLR分别为5.29(95%CI：1.59～17.60)、0.12(95%CI：0.06～0.24)，见图4；DOR为61.35(95%CI：15.84～237.66)，SROC的AUC=0.953 6，Q*=0.895 4，见图5。

2.5 发表偏倚评价

Meta分析纳入7项研究的作者均认为SMI技术在颈动脉斑块内新生血管的诊断效能较高，Deek’s不对称性检验的P值为0.37，表明纳入的7项研究不存在明显的发表偏倚(见图6)。

3 讨论

2019年发表在《The Lancet》的中国疾病负担报告指出，卒中是我国过早死亡损失寿命年和伤残调整寿命年的首要原因[14]，部分卒中因颈动脉易损斑块破裂导致。新生血管是心血管疾病，特别是动脉粥样硬化的早期及敏感标志之一，其密度增加与斑块内出血及斑块易损性有关[7]，可增加卒中风险。易损斑块内炎症细胞含量增加、耗氧率高致斑块内缺氧，引起斑块内生长因子、细胞因子、血管生成素持续释放[15]，促进内皮细胞迁移、活化，从而刺激新生血管形成。斑块内新生血管易塌陷，导致斑块内出血、斑块破裂，从而引起缺血性脑卒中[16]。因此，早期检测颈动脉易损斑块有助于识别高风险卒中患者。

目前评价颈动脉易损斑块的影像学方法较多，其影像学标志包括：斑块内出血、富含脂质的坏死核和薄纤维帽、斑块炎症和斑块内新生血管形成、颈动脉斑块厚度、斑块表面形态(不规则、溃疡形成)、颈动脉斑块体积[1]。MRI和CTA可显示颈动脉斑块的几何特征(体积、面积、直径)和组织成分(钙、脂质核心和斑块内出血)，但在新生血管塌陷前的早期失稳阶段，可能无法检测出易损斑块[3, 17]。18F-FDG PET/CT可准确显示易损斑块内的高炎症区域，但这一研究领域目前处于起步阶段[18]。光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)可识别动脉粥样硬化斑块的微结构，与纳米技术结合显示细胞成像，并能形成三维断层成像，但斑块内新生血管破裂出血可能影响斑块的分析，使其难以检测破裂部位[19]。因此目前检测斑块内新生血管的一线影像技术仍以超声为主。

常规二维超声对斑块内新生血管的检测具有局限性，而超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)和SMI均可实时检测斑块内新生血管，具有较好的一致性[20]。CEUS通过静脉注射造影剂，由斑块内微泡的回声反射波运动显示新生血管。虽然CEUS对易损斑块的敏感性较高，但钙化斑块后方声影可降低CEUS敏感性；因其有创、造影剂可能有过敏反应，存在一定的风险，且价格较高，在一定程度上限制了其在临床中的应用[21]。SMI作为一种新型的微血管血流成像技术[3]，克服了传统多普勒超声的局限性，利用自适应技术将低速血流信号从被滤掉的杂波信号中分离出来并显示，使斑块内微血流信号可视化[9]，且SMI具有无创性、重复性好、无需造影剂等优点，可作为一种非侵入性的方法来评估斑块内新生血管。在本研究中，SMI技术诊断颈动脉斑块内新生血管的合并敏感性为0.92(95%CI：0.88～0.94)，合并特异性为0.92(95%CI：0.85～0.96)，说明漏诊率、误诊率均为8%；DOR为61.35(95%CI：15.84～237.66)，SROC计算的AUC=0.953 6，Q*=0.895 4，说明SMI对颈动脉斑块内新生血管的诊断效能及准确性较高。Forsberg等[7]研究显示，SMI检测斑块内新生血管与病理结果较为一致，为斑块内新生血管提供了新的检测技术，可用于评估易损斑块及预测卒中风险。

本研究Meta分析存在一些局限性：SMI检查仪器为Toshiba Aplio500，现尚未普遍使用；纳入文献的数量及样本量较少，可能存在选择偏倚；颈动脉内膜剥脱术及颈动脉支架植入术是预防和治疗缺血性脑卒中的主要方法，因此在临床实际工作中，不能获得所有斑块组织行病理学检查；目前对斑块内新生血管的分级尚未统一，未来还需统一标准后进行更深入的研究。

综上所述，SMI诊断颈动脉斑块内新生血管的敏感性和特异性均较高，可对颈动脉易损斑块早发现、早诊断，为减少临床脑血管病事件提供较好的技术手段。