重症腺病毒感染合并噬血细胞综合征7 例诊治分析

彭艳辉 段 智 阳 睿 邓莉莉 周 云 彭 珍

郴州市第一人民医院1.北院儿童血液科，2.重症监护病房3区（湖南郴州 423000）

腺病毒（adenovirus，ADV）是导致婴幼儿肺部感染的主要病原之一[1]。ADV 感染主要在冬春季流行，重症ADV 感染临床症状以高热、咳嗽、气促、喘息为主，合并呼吸衰竭、心力衰竭常见，还可以引起肺外表现，如可累及神经系统、消化系统、循环系统及血液系统[2]。

噬血细胞综合征又称为噬血细胞性淋巴组织增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），其发病机制为原发或继发性免疫紊乱导致的细胞因子风暴，从而引起的淋巴细胞、巨噬细胞增生和活化，伴随吞噬血细胞现象。HLH 的临床表现以发热，肝脾肿大，全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴组织出现噬血现象为主要特征[3]。感染相关的HLH 是继发性HLH最常见的形式，病毒感染是最常见的诱因。最常见诱发HLH 的病毒是EB 病毒，儿童ADV 感染引起HLH的报道较为少见，近3年国内外只有少数病例报道[4-5]。HLH病情进展迅速，病死率高，早期正确识别以及及时处理是治疗成功的关键。本研究回顾分析郴州市第一人民医院收治的确诊为重症ADV 感染且合并HLH 患儿的临床资料，探讨重症ADV 感染继发HLH患儿的临床特点、治疗及预后。

1 临床资料

收集2018年1月至2019年12月确诊的7例重症ADV感染合并HLH患儿的临床资料。7例患儿中男性4例、女性3例，就诊年龄为3～16个月，平均发病年龄为（9.4±2.1）个月。

7例患儿均符合ADV肺炎诊断[6]：①2岁以下婴幼儿；②临床症状为持续高热，多伴有喘息、精神萎靡、面色不佳、肺部密集湿啰音；③典型胸部影像学表现为大片肺实变；④入院后多次通过鼻咽拭子、支气管灌洗液，以免疫荧光法检测7种呼吸道病毒抗原，确认腺病毒抗原阳性，而其余6种呼吸道病毒抗原阴性。同时参照2019年《儿童腺病毒肺炎诊疗规范》[7]，7例患儿均符合以下任意1项或多项：①持续高热（体温＞39 ℃）超过5天，且伴有频繁而剧烈刺激性咳嗽；②心率＞100次/min和/或呼吸频率＞30次/min；③肺部阴影进展迅速，阴影范围超过1 个肺叶；④动脉血氧分压（PaO2）＜70 mmHg和/或血氧饱和度（SpO2）＜90%，吸氧或面罩吸氧不能改善PaO2，故均诊断为重症ADV肺炎。根据2004年国际组织细胞协会指导的HLH 诊断标准[3]，7 例患儿均满足以下8 条中的5条：①发热；②脾肿大；③血细胞减少（两系或三系），血红蛋白＜90 g/L，中性粒细胞＜1.0×109/L，血小板＜100×109/L；④高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症，三酰甘油（空腹）≥3.0 mmol/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L；⑤骨髓检查/活检或脾、淋巴结、皮肤穿刺/活检发现噬血细胞，无恶性病证据；⑥NK 细胞活性降低或完全减少；⑦血清铁蛋白增高（≥500 μg/L）；⑧可溶性CD25（IL-2受体）增高（≥2 400 U/mL），故可诊断为HLH。2例患儿在入院后1周内诊断为HLH，4例在入院后7～14天诊断为HLH，1例入院后26天诊断为HLH。

发病在冬春季4例、夏秋季3例，以5、6月份发病居多。均以咳嗽、高热为主诉就诊。6例（85.7%）患儿既往有2次及以上的肺炎病史，1例（14.3%）有室间隔缺损的基础性疾病，就诊时热峰为39～40.4 ℃。

入院就诊时咳喘病程均在4 天至1 个月，发热病程在1天至1周，住院发热持续时间约12～40天。呼吸衰竭4例；脾肿大5例，程度为左肋下12～28 mm；肝肿大6例，程度为右肋下20 mm至平脐；浆膜腔积液2例（左侧少量胸水1例，少量腹水1例）；入院时伴发神经系统症状（抽搐）1例，伴发腹泻2例；并发皮下气肿、纵膈气肿2例。见表1、2。

7例患儿均有血细胞减少以及骨髓中可见吞噬细胞，血细胞减少均发生在发热1周以上，其中4例为血红蛋白、血小板减少，1例为粒细胞、血红蛋白减少，1例为粒细胞、血红蛋白、血小板均减少。7例均有血清降钙素原、铁蛋白、乳酸脱氢酶升高，不同程度白蛋白下降，AST 升高，NK 细胞活性下降。ALT 及三酰甘油升高5例，C反应蛋白升高6例，纤维蛋白原低下2例，可溶性CD25（IL-2受体）增高4例。7例患儿免疫球蛋白及脑脊液常规、生化、细胞学检查均无异常。

入院时7 例患儿均行胸部CT 检查，均提示双侧肺炎，1例伴局部肺气肿，1例伴右主支气管狭窄，3例有肺实变（图1）。头颅CT检查2例示脑萎缩样改变；1 例示灰白质分界模糊，双侧脑室扩大，脑沟裂明显增宽增深。5例患儿通过鼻拭子，1例经咽拭子，1例经支气管灌洗液检测到腺病毒抗原阳性，检测次数≥2次，每次间隔24小时，检测阳性的时间为发热6～13天；痰或支气管灌洗液培养，4 例检出大肠埃希菌，3例检出金黄色葡萄球菌，3例检出鲍曼不动杆菌，1例检出嗜麦芽窄单胞菌。7例患儿EB病毒及巨细胞病毒DNA均＜500/拷贝数。7例患儿均经过纤维支气管镜检查，均提示病变处支气管内膜炎，伴黏膜充血水肿，可吸出黏稠分泌物；1例为塑型性支气管炎（重度）。

例2 7例患儿实验室检查结果

7例患儿治疗包括抗感染、氧疗、呼吸支持、脏器功能支持、免疫调节等。所有患儿入院后均予β-内酰胺酶类和/或多肽类抗生素抗感染，并在入院后1周内给予丙种球蛋白；4 例因肺部渗出重于入院1 周内接受小剂量甲基泼尼松龙抗炎。6 例予无创持续正压通气（CPAP）呼吸支持，3例采用小潮气量通气策略的机械通气呼吸支持。7例接受纤维支气管镜加灌洗，其中2例可疑支气管闭塞或软化患儿间隔2～3周后再次行纤维支气管镜加灌洗；2例并发皮下及纵膈气肿患儿行纵膈气肿切开引流术。在诊断HLH后1例接受1周足量10 mg/(m2·d)地塞米松治疗。6例接受2周足量地塞米松治疗；5例行血浆置换联合血液净化术。

患儿住院时间为15～54 d，平均为35.8 d。所有患儿出院时HLH都达到临床治愈标准：①无发热；②无脾肿大；③没有血细胞降低；④三酰甘油无异常；⑤铁蛋白＜500μg/L；⑥脑脊液无异常；⑦可溶性CD25无异常。

7例患儿出院后随访至今，持续时间7个月～1年5 个月，临床症状无复发，均符合临床治愈标准。1 例患儿出院后有反复咳嗽、喘息，3个月后诊断为闭塞性支气管炎。

2 讨论

图1 胸部CT 表现

文献报道，ADV 感染可以发生在任何年龄，但80%感染在4岁以下[8]。ADV有较广泛的组织易噬性，部分ADV 感染患儿，特别是免疫功能不全的患儿临床表现重，除出现呼吸衰竭、呼吸窘迫综合征、纵膈气肿或皮下积气等呼吸系统并发症外，肺外并发症也常见，如中毒性脑病、胃肠功能障碍、脓毒症、HLH，治疗难度大，需予重视[9-10]。本组7例患儿均在2岁以下，均通过多次鼻/咽拭子、支气管灌洗液呼吸道病毒抗原检测确诊ADV 感染，而且均达到重症ADV 肺炎诊断标准，有不同程度的肺外并发症，有6例患儿既往有2 次及以上的肺炎病史，其中1 例有室间隔缺损的基础性疾病。考虑婴幼儿自身器官和免疫系统发育不成熟，特别是细胞免疫功能不完善以及有基础性疾病都是重症ADV感染继发HLH的高危人群。

本组患儿均以发热、咳嗽和/或喘息等呼吸系统症状就诊，但发热持续时间达12～40天，肝脏肿大明显，脾脏轻度肿大，均有血细胞减少，以两系减少为主，而且均在发热1周以后出现血细胞减少。结合肝功能、白蛋白、凝血功能、血脂、NK细胞活性、可溶性CD25测定及骨髓细胞学检查，2例患儿在入院后1周内诊断为HLH，4例在入院后7～14天诊断为HLH，1例在入院后26天诊断为HLH，与文献报道一致[4]。提示经抗生素治疗无效的长时间发热、全血细胞减少、肝功能受损、肝脾肿大是重症ADV感染合并HLH患儿的高危因素。本组患儿有发热1周以上的全血细胞减少，早期入院时均有LDH升高、不同程度低白蛋白、肝功能AST升高、铁蛋白升高，与国内研究报道一致[11]。推测早期LDH、AST、白蛋白水平、血小板计数、铁蛋白可以作为预后的早期预测指标。

值得注意的是，本组患儿均通过多次鼻咽分泌物、支气管灌洗液检测确诊ADV感染，但还同时存在细菌混合感染，以大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌检出率最高，在疾病后期以鲍曼不动杆菌为主。国内曾有报道118 例ADV 肺炎患儿中，70 例（59.3%）合并其他病原感染，以革兰阴性菌及支原体为主，与本组患儿略有不同[12]。有研究显示，混合感染中可能存在以病毒感染为基础，导致气道非特异性改变和/或由病毒介导的增强细菌与宿主细胞的特异性反应的机制[13]。

目前对于继发性HLH尚缺乏特定的治疗方案，与ADV感染相关的HLH，抗病毒治疗效果有限，细胞及免疫治疗方法越来越受重视[14]，如人免疫球蛋白、糖皮质激素等。对61例HLH患儿治疗研究发现，血浆置换联合血液净化辅助常规药物化疗治疗HLH 的疗效优于化疗，考虑与血浆置换联合血液净化能清除炎症因子，及血流温度恒定在37 ℃左右，物理性地降低患儿体温有关[15]。而本组患儿均为2岁以下婴幼儿，且6例既往有2次以上肺炎病史，1例存在室间隔缺损的基础性疾病，免疫功能不完善，故均在早期接受丙种球蛋白治疗，对于部分肺部病变渗出严重的病例，早期给予小剂量甲基泼尼松龙抗炎。本组患儿住院期间均混合细菌感染，以大肠埃希菌及金葡菌检出率最高，均以β-内酰胺酶类和/或糖肽类抗生素治疗；所有患儿均有不同程度呼吸困难、低氧血症，尽早予以呼吸机支持，酌情予纤维支气管镜检查及灌洗，同时诊断HLH后接受1～2周足量地塞米松治疗，71.4%的患儿予血浆置换联合血液净化。7例患儿均救治成功，HLH完全缓解，肺部炎症好转，最短住院时间为15 天，最长为54天。7例患儿随访7个月至1年5个月，临床症状无复发；1 例3 月龄患儿出院后有反复咳嗽、喘息，3个月后诊断为闭塞性支气管炎，考虑为ADV肺炎遗留的呼吸系统后遗症。

综上，ADV感染好发于2岁以下婴幼儿，病程长、热峰高。对于热程长、肝脾肿大、血细胞减少的患儿需警惕发展为HLH的可能，应当积极予以免疫调节、糖皮质激素抗炎、血液净化清除炎症因子风暴治疗，有低氧血症及呼吸困难时尽早呼吸机支持，合并肺实变时行纤维支气管镜灌洗，改善通气及营养支持来挽救患儿生命。