丹芪益肾汤联合西医常规治疗早期糖尿病肾病疗效观察

吴 晞 谭 雯 蒋 琳

(复旦大学附属华山医院内分泌科，上海 200040)

我国是糖尿病的高发国家之一，调查显示，随着糖尿病的发病率日益增高，成年人发病率约为9.7%[1-2]。糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病的一种慢性进展性并发症，病因是长期慢性高血糖导致肾损害[3]，病变可累及肾小球、肾小管、肾血管、肾间质等，是导致慢性肾功能不全的主要病因。DN主要表现为持续性白蛋白尿，肾小球滤过率进行性下降，发病约占糖尿病患者的30%～50%[4]。DN会出现代谢紊乱，肾功能受损，肾脏纤维化改变，最终发展为肾衰竭，严重影响患者的生活质量及生命安全[5]。早期积极有效的治疗是阻止疾病进展的有效方法。现代医学治疗DN主要为降糖、降压、调脂结合生活饮食干预等基础治疗[6]，但治疗后患者症状改善不明显，获益患者不多。2017-01—2017-12，我们采用丹芪益肾汤联合西医常规治疗早期DN 71例，并与西医常规治疗71例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部142例均为我院内分泌科门诊早期DN患者，按照随机数字表法分为2组，每组71例，最终完成研究135例。治疗组67例，男34例，女33例；年龄32～70岁，平均(62.03±14.24)岁；DN病程1～18年，平均(6.01±0.99)年；体质量指数(BMI)24.19±4.02；合并症：原发性高血压37例，高脂血症28例。对照组68例，男35例，女33例；年龄33～69岁，平均(61.07±14.22)岁；DN病程1～18年，平均(5.99±1.21)年；BMI 24.17±3.92；合并症：原发性高血压36例，高脂血症29例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组制订的《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》[7]确诊为早期DN。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]，辨证为气阴两虚、脉络瘀结证。

1.2.2 纳入标准 ①符合以上中、西医诊断标准；②年龄30～70周岁；③患者知情同意，并签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 ①其他类型糖尿病，如1型糖尿病、妊娠期糖尿病等；②妊娠期或哺乳期妇女；③入组前1个月内出现糖尿病高渗状态、酮症酸中毒等危重症者；④合并下肢血管病变、脑血管意外等大血管并发症者；⑤合并心、肝、肾、血液等严重原发性疾病者。

1.2.4 剔除标准 失访患者；自觉疗效差，退出治疗者，或治疗依从性差，劝其退出者；出现严重并发症或不良事件者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。①降糖治疗：根据患者情况予双胍类、磺脲类、格列奈类、α糖苷酶抑制剂、胰岛素等降糖药；②降压治疗：合并高血压患者予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和(或)血管紧张素受体阻滞剂(ARB)类降压药；③调脂治疗：合并高脂血症患者予他汀类药物；④综合治疗：指导患者合理饮食，规律作息，适当运动。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用丹芪益肾汤治疗。药物组成:丹参、黄芪各50 g，沙参、党参、石韦各30 g，泽泻、生地黄、山茱萸15 g。合并高脂血症者加决明子、山楂、茵陈；原发性高血压者加钩藤、天麻、磁石；面部红赤、心烦不寐者加枳实、竹茹、栀子。日1剂，水煎共取汁400 mL，分早、晚饭后2次服。另水蛭3 g研末吞服，日1次。

1.3.3 疗程 2组均治疗6个月。

1.4 观察指标 观察2组治疗前后尿蛋白指标[尿微量白蛋白/肌酐比值(ACR)、24 h尿蛋白定量(24 h UTP)]、血糖指标[空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)]、营养学指标[血清白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)、血红蛋白(Hb)]、肾功能指标[血清β2微球蛋白(β2-MG)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)]及氧化应激指标[总抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]水平变化，以及不良反应情况。采用南京舒普思达医疗设备有限公司生产的PUXS-300型全自动生化分析仪，血清Cr、HbA1c、Alb、PA、Hb采用化学发光法，β2-MG、UA采用放射免疫法，尿微量白蛋白、Cr采用速率散射比浊法。24 h UTP采用南京舒普思达医疗设备有限公司生产的PUXS-300型尿液分析仪检测。T-AOC、SOD、MDA采用上海荣盛生物技术有限公司生产的全自动生化分析仪进行测定，采用酶联免疫吸附法。

1.5 疗效标准 显效：症状、体征基本消失， 24 h尿白蛋白排泄率(UAER)降低≥ 50%，肾功能指标恢复正常；有效：症状、体征有所好转， 24 h UAER 降低20%～50%，肾功能指标有所好转；无效：症状、体征无任何好转， 24 h UAER 降低≤20%[9]。

2 结 果

2.1 病例完成情况 入组病例共142例，最终完成135例，其中治疗组最终完成67例，对照组最终完成68例。脱落原因：①纳入后未按照试验方案进行治疗者；②观察过程中自行或亲属要求退出试验者；③资料不全，影响最终效果判断者。

2.2 2组临床疗效比较 见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05),治疗组疗效优于对照组。

2.3 2组治疗前后尿蛋白指标比较 见表2。

治疗组(n=67)治疗前治疗后对照组(n=68)治疗前治疗后ACR74.59±11.9768.06±10.81∗73.28±12.6467.93±11.27∗24 h UTP(mg)377.82±53.67291.59±41.29∗△374.26±60.48340.51±50.15∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，治疗后2组ACR、24 h UTP均较本组治疗前降低(P<0.05)。治疗后2组ACR组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗组24 h UTP低于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后血糖指标比较 见表3。

治疗组(n=67)治疗前治疗后对照组(n=68)治疗前治疗后FPG(mmol/L)7.89±0.966.76±0.71∗7.82±1.076.89±0.81∗HbA1c(%)7.71±0.916.82±0.86∗7.69±0.867.04±0.74∗

与本组治疗前比较，*P<0.05

由表3可见，治疗后2组FPG、HbA1c均较本组治疗前降低(P<0.05)，但2组组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.5 2组治疗前后营养学指标比较 见表4。

治疗组(n=67)治疗前治疗后对照组(n=68)治疗前治疗后Alb(g/L)23.82±3.0846.09±4.25∗△35.61±3.3245.98±4.22∗PA(mg/L)237.79±22.85297.53±28.82∗△252.83±27.74296.99±28.76∗Hb(g/L)61.36±7.51101.35±11.01∗△72.73±9.26100.87±10.95∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表4可见，治疗后2组Alb、PA及Hb均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组高于对照组(P<0.05)。

2.6 2组治疗前后肾功能指标比较 见表5。

治疗组(n=67)治疗前治疗后对照组(n=68)治疗前治疗后β2-MG(mg/L)6.98±0.513.75±0.29∗△7.09±0.535.39±0.27∗Cr(μmol/L)192.93±14.83106.73±8.91∗△193.65±15.01144.69±9.26∗UA(μmol/L)437.74±31.62265.08±22.93∗△437.02±31.28359.16±23.17∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表5可见，治疗后2组β2-MG、Cr及UA均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.7 2组治疗前后氧化应激指标水平比较 见表6。

治疗组(n=67)治疗前治疗后对照组(n=68)治疗前治疗后T-AOC(U/mL)9.13±0.5929.34±1.99∗△9.17±0.6221.94±1.93∗SOD(U/L)73.11±6.99108.37±8.92∗△73.61±7.0399.04±9.16∗MDA(μmol/L)9.15±0.642.59±0.23∗△9.17±0.664.38±0.29∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表6可见，治疗后2组T-AOC、SOD均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组均高于对照组(P<0.05)；治疗后2组MDA均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.8 2组不良反应发生情况比较 治疗组67例，出现发热1例，恶心1例，不良反应发生率2.99%；对照组68例，出现发热3例，恶心6例，皮疹4例，瘙痒3例，不良反应发生率23.53%。治疗组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病。DN为糖尿病并发症，通常伴有血压升高，引起蛋白尿滤过和排泄异常及终末期肾病，且使患者心血管疾病死亡风险增加[10-11]。DN的发病机制较为复杂，可能是多因素共同作用的结果。尿蛋白水平升高是反映DN病情严重程度的重要指标之一。肾小球滤过膜是阻止蛋白质等大分子物质滤过的最后屏障，由肾小球基底膜、足细胞与内皮细胞共同组成，蛋白尿的出现是由于肾小球滤过膜损害所致。近年来，随着生化技术的发展，逐渐认识到足细胞在DN发生和发展中起着重要作用，被认为是引起肾小球硬化和蛋白尿的关键因素[12]。而且足细胞在分化成熟后就会失去再生功能，其数量减少会直接影响肾小球滤过膜的屏障功能，而且这种损伤是不可逆的。糖尿病患者的高血糖、终末糖基化产物、氧化应激、血流动力学改变、各种代谢紊乱都能导致足细胞损伤。足细胞的损伤与蛋白尿的出现有相互影响，互为因果的关系。

DN属中医学“消渴”“肾消”等范畴，为本虚标实之证，其本为肾、脾、肺受损，其中肾虚为病机根本，血瘀为病机要点。中医学认为， DN 是消渴的变证，继发于消渴气阴两虚基础上，在整个病程发展过程中，日久气阴虚甚，气虚则血运无力，阴虚则虚火灼津，乃至脉络瘀结[13-15]。其中“血瘀”既是致病因素，又是病理产物，贯穿于“肾消”始终，也是DN产生蛋白尿的中心环节[16]。丹芪益肾汤方中黄芪益气健脾，为君药；丹参活血祛瘀，为臣药；党参、山茱萸、沙参、生地黄益气养阴补肾，为佐药；石韦、泽泻清热利水，为使药。诸药合用，共奏补肾养阴、健脾益气、活血化瘀之效。现代药理研究表明，黄芪含多糖类、苷类、叶酸、氨基酸及黄酮类等多种化学成分，其中的有效成分皂苷、甲苷可以改善肾小球血流动力学的高滤过、高灌注和高压力状态，从而改善肾小球滤过屏障障碍，有效减少蛋白尿，达到改善肾功能的目的，降低早期DN患者24 h UTP[17-18]；丹参可延缓肾小球硬化，保护肾小球微血管内皮细胞,减少尿蛋白排泄[19]。陈殊君等[20]动物实验研究发现，给予糖尿病大鼠由黄芪、大黄、丹参等中药制成的尿毒清颗粒后，其尿白蛋白排泄率、血糖、血Cr、尿Cr较治疗前明显降低，认为尿毒清颗粒通过上调糖尿病大鼠足细胞相关蛋白的分子水平，从而改善肾脏病理，减轻足突融合，减轻足细胞的损伤。

ACR是糖尿病早期肾损伤的敏感指标，相对较为稳定，不受高血糖、运动、发热、饮食中蛋白质的摄入、药物等因素影响，是反映肾功能损伤的一项敏感指标。24 h UTP是一种可反映肾功能的尿液检测指标，可体现肾小球滤过与重吸收功能。血清β2-MG、Cr及 UA可直观体现肾功能现状[21]。研究结果表明，治疗后2组ACR、24 h UTP均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组24 h UTP低于对照组(P<0.05)；治疗后2组β2-MG、Cr及UA均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组均低于对照组(P<0.05)，说明丹芪益肾汤联合西医常规治疗早期DN较单纯西医常规治疗可以更有效降低尿蛋白含量，提高肾小球滤过、重吸收能力，改善肾功能。

FPG为机体空腹状态的血糖水平，可以体现机体的糖代谢水平；HbA1c能够反映过去2～3个月血糖控制的平均水平，其不受偶尔一次血糖升高或降低的影响，可以比较全面地了解过去一段时间的血糖控制水平。研究结果表明，治疗后2组FPG、HbA1c均较本组治疗前降低(P<0.05)，但2组组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

Alb是人体血清中最主要的蛋白质，维持机体营养与渗透压。PA由肝细胞合成，在电泳分离时，常显示在白蛋白的前方，其半衰期很短，比白蛋白和转铁蛋白具有更高的敏感性。Hb是红细胞内运输氧的特殊蛋白质，是使血液呈红色的蛋白，由珠蛋白和血红素组成，其珠蛋白部分是由2对不同的珠蛋白链(α链和β链)组成的四聚体。DN 患者存在蛋白质—能量代谢紊乱，加上食物摄入减少等，Alb、 PA及Hb水平明显降低[22]。研究结果表明，治疗后2组Alb、 PA 及Hb均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组均高于对照组(P<0.05)，说明丹芪益肾汤联合西医常规治疗较单纯西医常规治疗可以更好地改善早期DN患者的营养状态。

T-AOC反映总抗氧化能力，SOD具有清除氧自由基，阻断氧化反应的作用，MDA为脂质氧化终产物，其水平可反映氧化应激反应程度，与DN病情严重程度密切相关[23]。研究结果表明，治疗后2组T-AOC、SOD均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组均高于对照组(P<0.05)；治疗后2组MDA均降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)，说明丹芪益肾汤联合西医常规治疗较西医常规治疗早期DN可以更进一步提高机体的抗氧化、清除氧自由基能力。此外，从整体临床疗效来看，治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)，不良反应发生率低于对照组(P<0.05)，说明丹芪益肾汤联合西医常规治疗的有效率及安全性均优于单纯西医常规治疗。

综上所述，丹芪益肾汤联合西医常规治疗早期DN疗效确切，可改善肾功能及营养状况，减少机体氧化应激反应，降低不良反应，值得临床推广应用。