同时性肺肠二重癌并多处转移1例

景彩萍，李艳菊，张春莉

(1.延安市人民医院病理科；2.延安大学附属医院病理科，陕西 延安 716000)

1 临床资料

患者男，69岁，因咳嗽、气短半个月于2018年3月14日入住延安大学附属医院呼吸科。2018年3月曾在延安市人民医院门诊行头颅、胸部、腹部CT：①左额叶强化结节并周围稍低密度影，考虑转移瘤，建议MRI检查；②右肺多发病变，考虑肺癌并癌性淋巴管炎形成；右侧少量胸腔积液；③前纵膈软组织结节影，与前片对比符合良性胸腺瘤可能性大；④直肠管壁下段偏性增厚，符合直肠癌变现，外模光整，周围未见明显肿大淋巴结；⑤胸10椎体内局限性低密度影，胸5、腰1、骶骨两翼及右侧髂骨内高密度结节影，建议MRI检查。既往史：确诊高血压病47年，1996年曾患乙型脑炎并输血浆治疗，确诊乙肝、肝硬化19年，10年前行胆囊切除术，已戒烟20年。戒烟前30支/天，持续30年。

入院后经皮肺穿刺，活检病理示：右肺腺癌(图1A)。免疫组化结果：TTF-1(+)(图1B)、NapsinA(+)(图1C)、Villin(-)、P40(-)。右侧胸腔积液示：查见肿瘤细胞。肠镜检查：距肛缘2～10 cm肠腔变形狭窄，可见一肿物腔内生长，表面溃烂污秽，触之易出血，活检质脆。距肛缘14 cm处可见一隆起，约0.4 cm×0.3 cm×0.2 cm，广基底，表面光滑，活检不脆。活检病理示：(直肠肿物处)腺癌(图1D)；(直肠隆起处)管状腺瘤。免疫组化结果：CK20(+)(图1E)、CDX2(+)(图1F)、NapsinA(-)。肿瘤相关因子：癌胚抗原(AFP)50.58 ng/mL，细胞角蛋白19片段(CK19)25.36 ug/mL，糖类抗原CA-125：247.90 ug/mL，糖类抗原CA19-9：173.90 μg/mL。ECT骨扫描示：右侧肱骨中段、右侧1、3-4前肋及胸6、8-9椎体可见核素浓缩影，骨转移不除外。MRI检查示：右额叶异常信号，结合病史，多考虑转移灶。胸1、2、3、4、5、7、9椎体及腰1、2、3、4椎体异常信号，转移瘤不除外。靶向药物相关基因检查结果：ALK、BRAF、CDKN2A、EGFR、ERBB2、KIT、KRAS、MET、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PTEN、RET未查见突变基因，ROS1查见一个突变基因。循环肿瘤DNA高通量基因检查结果：微卫星稳定(MSS)。

2 讨论

随着医疗技术的发展，医疗卫生条件的改善，同时性二重癌的发现率也得以提高[1-3]。但是肺癌、肠癌同时双原发，未见相关报道。如果不是活检及免疫组化染色确诊，容易误诊为肠癌转移至肺。肺癌、肠癌虽然都是腺癌，但两者的肿瘤标志物并不同肺腺癌的肿瘤标志物TTF-1，NapsinA阳性，而Villin阴性，可以排除是肠癌转移至肺。直肠癌的肿瘤标志物CDX2、CK20阳性，NapsinA阴性，也充分证实了直肠癌是原发性的。多原发癌指同一个体、同时或者先后发生两种或者两种以上的恶性肿瘤。其标准目前还是按照Warren和Cates的标准：每个肿瘤必须是恶性，每个肿瘤发生在不同部位，且两者不相连接，每个肿瘤有独特的病理形态，明确排除肿瘤为转移和复发。第二种癌在6个月内发生称同时性多原发癌，在6个月后发生为异时性多原发癌[4]。

ROS1基因是禽类肉瘤病毒UR2转化基因V-ROS的人类同源物，并编码胰岛素受体亚家族的受体酪氨酸激酶(PTK)。该突变与靶向药物之疗效尚不明确，未见临床相关报道。KRAS基因是癌基因药物组学非常重要的预测基因，从1885例肺癌患者中，发现KRAS突变在肺腺癌中非常普遍(大约37%)[5]。这些突变导致下游增殖不依赖于上游信号而持续激活。一些KRAS突变能绕开EGFR受体抑制，并出现抗药性。对MEK类抑制剂敏感。NRAS是一个原癌基因，其激活突变与肿瘤发生具有密切关系。携带NRAS突变的肿瘤患者可能对RAF抑制剂和MEK类抑制剂敏感。BRAF是人类最重要的原癌基因之一，大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变。BRAF绝大部分突变形式为BRAFV600E突变。携带BRAF基因激活突变的癌症患者对维罗非尼、达沙替尼及MEK类抑制剂敏感。肿瘤ctDNA高通量基因检测是利用世界先进的高通量测序技术，对患者的外周血循环肿瘤DNA进行癌症相关基因的精确检测，并在此基础上参考美国FDA，中国CFDA、美国全球临床试验数据库、美国NCCN临床实践指南、中国版NCCN临床实践指南和专家诊疗共识，以及最新的临床研究文献，为癌症患者提供全面的、领先的临床医疗信息。2017年5月23日，FDA加速批准首款不区分肿瘤来源的抗癌疗法：由默沙东(MSD)带来的KEYTRUDA(pembrolizumab)获批治疗带有微卫星不稳定性高(microsatellite insability-high，MSI-H)或错配修复缺陷(mismatch repair deficient，dMMR)的实体瘤患者。因此，使用免疫抑制疗法(如PD-1/PD-L1抑制剂)对MSI-H的肿瘤可能具有更好的疗效[6-7]。由于MSI-H广泛的出现在各种肿瘤中，检测微卫星不稳定能够为更多的患者接受肿瘤免疫治疗提供帮助和指导意见。

A 肺腺癌HE染色10×40倍 B 肺腺癌TTF-1组化染色10×40倍(+++) C 肺腺癌NapsinA组化染色10×40倍(++)

D 直肠腺癌HE染色10×40倍 E 直肠腺癌CK20组化染色10×10倍(++) F 直肠腺癌CDX2组化染色10×40倍(+++)

图1 病理组织免疫组化染色图