硫酸镁、硝苯地平片联合地西泮对重度子痫前期患者血清sEng、血压、sFlt-1水平的影响研究

王强 张华

【摘要】目的：研究硫酸镁、硝苯地平片联合地西泮对重度子痫前期患者血压、血清可溶性Endoglin（sEng）、可溶性血管内皮生长因子受体（sFlt-1）水平和妊娠结局的影响。方法：将86例重度子痫前期患者随机均分为研究组（硫酸镁、硝苯地平片联合地西泮治疗）和对照组（硫酸镁治疗）各43例。比较两组治疗效果，比较两组治疗前及治疗2周后血压[收缩压（SBP）、舒张压（DBP）]、血液流变学[全血高切黏度（HBV）、全血低切黏度（LBV）、血浆黏度（PV）、纤维蛋白原（PF）]、血清疾病相关因子[sEng、sFlt-1、白血病抑制因子（LIF）]水平，比较两组患者妊娠结局（剖宫产、产后出血、胎盘早剥、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息）。结果：治疗2周后，两组总有效率比较无显著差异（P>0.05）。治疗2周后，两组患者血压（SBP、DBP）、血液流变学（HBV、LBV、PV、PF）、sEng、sFlt-1水平均较治疗前显著下降，研究组明显低于对照组（P<0.05）;两组患者LIF水平均较治疗前显著上升，研究组明显高于对照组（P<0.05）。两组患者剖宫产、产后出血、胎盘早剥、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息发生率比较均无显著差异（P>0.05）。结论：硫酸镁、硝苯地平片联合地西泮治疗重度子痫前期效果显著，能够有效降低患者血压、血清sEng、sFlt-1水平，改善血液流变学指标。

关键词：硫酸镁;硝苯地平;地西泮;重度子痫前期;血清sEng;血清sFlt-1

子痫前期是孕妇及胎儿死亡的主要原因，发病率约为5%～7%[1]。作为孕妇妊娠期特有疾病，其临床表现为孕前血压正常孕妇于20周后出现蛋白尿、水肿、高血压及多器官损害等症状[2]。重度子痫前期的症状会更严重，甚至出现子痫脑血管意外、昏迷等并发症[3]。目前临床治疗目的是改善患者症状及母婴结局，主要治疗原则是解痉、降压及镇静[4]。硫酸镁是解痉剂，能够有效解痉、利尿、促进微循环、松弛血管[5]。硝苯地平是钙通道阻滞剂，能够通过抑制钙离子内流及细胞内钙离子的释放来发挥降压作用[6]。有研究发现，胎盘分泌的可溶性Endoglin（sEng）、可溶性血管内皮生长因子受体（sFlt-1）与子痫前期的发生有一定联系[7]。故本研究应用硫酸镁、硝苯地平片联合地西泮治疗重度子痫前期，探究其对患者血压、血清sEng、sFlt-1水平和妊娠结局的影响，取得一定结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2017.10～2019.2我院收治的重度子痫前期患者86例，其中年龄24～38岁，平均（29.78±3.60）岁，采用系统随机化法均分为研究组和对照组各43例，两组基本情况均衡可比（P>0.05），见表1。

纳入标准：①符合《妇产科学》[8]中重度子痫诊断标准者;②孕周>20周者;③单胎妊娠者;④患者自愿且签署知情同意书。

排除标准：①合并其他妊娠期合并症者;②肝肾脏、造血系统、内分泌系统严重疾病者;③意识障碍、精神障碍或认知障碍者;④有对本研究药物不耐受者。

终止标准：①不遵守医嘱用药，无法判断其疗效者;②患者自身因素自行退出本研究者;③患者病情加重，不適宜继续进行研究者。

1.2方法

1.2.1 治疗方法

所有患者入院后均给予吸氧、卧床、镇静等基础治疗。对照组给予硫酸镁（生产企业：河北天成药业股份有限公司、规格：2.5g×10ml、国药准字：H20033861）治疗，负荷量为2.5～5.0g，与100ml浓度为5%的葡萄糖注射液混合后静脉滴注给药，而后采用1～2g/h的速度静脉滴注维持，每日给药剂量<25g。研究组在对照组基础上给予口服硝苯地平（生产企业：德州德药制药有限公司、规格：10mg、国药准字：H10920005）10mg/次，3次/d;同时给予口服地西泮（生产企业：华中药业股份有限公司、规格：2.5mg、国药准字：H42021528）5mg/次，3次/d。两组均持续治疗2周。

1.2.2 指标检测方法

治疗前及治疗2周后评估以下指标：①血压：使用电子血压仪检测收缩压（SBP）、舒张压（DBP）。②血液流变学：抽取肘静脉血5ml，加入肝素抗凝，采用血流变仪检测全血高切黏度（HBV）、全血低切黏度（LBV）、血浆黏度（PV）、纤维蛋白原（PF）。③血清疾病相关因子：抽取清晨空腹静脉血4ml于未加抗凝剂的试管中，常温静置1h后离心10min，速度为3000r/min，分离血清保存待测，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测sEng、sFlt-1、白血病抑制因子（LIF）水平。

1.3 疗效评估标准[9]

显效：蛋白尿、水肿、等临床症状基本消失，血压水平<140/90mmHg;有效：临床症状有所改善，血压水平为140/90～160/110mmHg;无效：临床症状无明显改善，血压水平>160/110mmHg。治疗总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4 观察指标

比较两组治疗效果，比较两组治疗前及治疗2周后血压（SBP、DBP）、血液流变学（HBV、LBV、PV、PF）、血清疾病相关因子（sEng、sFlt-1、LIF）水平，比较两组患者妊娠结局（剖宫产、产后出血、胎盘早剥、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息）。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS19.0软件，计数资料以率（%）表示，组间对比进行χ2检验，等级资料分析采用秩和检验，计量资料使用（±s）表示，组间对比采用独立样本t检验，以P<0.05为有显著性差异。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

治疗2周后，两组总有效率比较无显著差异（P>0.05），见表2。

2.2 两组血压比较

治疗2周后，两组患者SBP、DBP水平均较治疗前显著下降，研究组明显低于对照组（P<0.05），见表3。

2.3 两组血液流变学比较

治疗2周后，两组患者HBV、LBV、PV、PF水平均较治疗前显著下降，研究组明显低于对照组（P<0.05），见表4。

2.4 两组血清疾病相关因子比较

治疗2周后，两组患者sEng、sFlt-1水平均较治疗前显著下降，研究组明显低于对照组;两组患者LIF水平均较治疗前显著上升，研究组明显高于对照组（P<0.05），见表5。

2.5 两组妊娠结局比较

两组患者剖宫产、产后出血、胎盘早剥、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息发生率比较均无显著差异（P>0.05），见表6。

3 讨论

子痫前期是妇产科常见多发疾病，是导致产褥期被送入重症监护室的主要原因之一。其主要病理变化为全身多个部位小血管痉挛、局部缺血、内皮损伤，导致脏器血流灌注减少，危及母婴安全。且有研究显示，部分子痫前期患者因为未给予积极的降压治疗，导致死亡风险不断增加[10]。因此不断探究疗效更好的治疗方案改善重度子痫前期患者临床症状及妊娠结局具有重要意义。

目前临床治疗子痫前期多以解痉、利尿、降压及镇静为主，而硫酸镁是临床常用的解痉剂之一，能够增加患者机体内血红蛋白与氧的亲和力，松弛血管，抑制血管运动中枢，提升子宫动脉血流量，从而改善胎儿缺氧状况;另外，硫酸镁能够抑制乙酰胆碱分泌，阻断神经与肌肉的传导，接触动脉血管痉挛，缓解骨骼肌痉挛，预防子痫发作[11]。因此本研究结果显示，两组患者均获得良好的临床疗效，且两组间临床有效率比较无显著差异。但硫酸镁主要作用为解痉，减轻水肿及改善患者症状等效果并不明显，重度子痫前期患者在接受硫酸镁治疗时，需予以降压药物辅助治疗。硝苯地平是钙通道阻滞剂类降压药，具有良好的降压作用[12]。本研究中，研究组治疗后血压明显低于治疗前及同期对照组，提示硫酸镁、硝苯地平联合地西泮对于重度子痫前期患者有良好的控制血压效果。究其原因，硝苯地平主要机制为阻止钙离子内流，并抑制细胞内钙离子释放，缓解平滑肌收缩及外周血管痉挛，扩张血管，继而产生良好的降压作用。而硫酸镁与硝苯地平联合能够平稳的降低血压，并通过控制血压来减少高血压对靶器官的损害，降低尿蛋白量，减缓高血压的肾损害进展过程，提升疗效。本研究结果中，研究组患者血液流变学指标改善程度明显优于对照组，提示硫酸镁、硝苯地平联合地西泮能够更有效调控重度子痫前期患者血流动力学，同时作用与周围血管神经肌肉交界处，抑制运动神经纤维冲动，降低子痫发生率，并且改善患者胎盘及子宫血流量，使其供氧充足，改善胎儿缺氧状态，提升氧代谢。

sEng是Endoglin被膜样机制金属蛋白酶1酶解后脱落产生的物質，sEng与机体循环中的TGF-β1竞争结合，使其无法与细胞膜上的TGF-βR结合，阻断TGF-β1的信号传导，导致血管形成障碍，增加血管通透性[13]。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体是促血管再生的重要因子，Flt-1是VEGF的高亲和力受体，胎盘滋养细胞分泌的VEGF及胎盘生长因子（PLGF）经过自分泌及旁分泌机制，由Flt-1介导产生分化、迁移及浸润，能够促进胎盘血管生长发育，维持胎盘血管通透性。sFlt-1是Flt-1是剪切变构体，其作为内源性抗血管生成蛋白能够与Flt-1竞争结合VEGF及PLGF，使VEGF及PLGF丧失活性，影响胎盘血管正常生成及血管的通透性[14]。LIF是来源于母胎的细胞因子之一，与卵泡发育、胎盘植入发育、子宫内膜容受性有密切联系[15]。当LIF水平下降时，滋养细胞侵袭能力下降，螺旋小动脉重铸过程受到影响，进而胎盘血流量灌注下降，胎盘着床变浅，诱发妊娠期高血压。本研究中，研究组患者在治疗后sEng、sFlt-1水平下降幅度较大，LIF上升幅度较大，提示硫酸镁、硝苯地平联合地西泮能够有效改善患者胎盘血管使其正常生成，维持血管通透性，并且改善胎盘血流灌注。对于重度子痫前期患者进行血压调控，能够提升孕妇自然分娩率，减少胎盘早剥、产后出血等不良妊娠结局，但本研究中两组患者妊娠结局比较均无显著差异，可能是因为本研究样本量较少，导致差异显示不明显，因为研究组不良妊娠结局发生率均小于对照组。

综上所述，硫酸镁、硝苯地平联合地西泮在治疗重度子痫前期中效果良好，有助于控制血压，降低血清sEng、sFlt-1水平。

参考文献

[1]Kypros H Nicolaides.Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia[J].N Engl J Med，2017，377（24）：2400.

[2]张跃明，王娟，杨伟文，等.慢性高血压患者并发子痫前期的危险因素和母儿结局[J].实用医学杂志，2016，32（7）：1173-1175.

[3]陈自力，杨莉莉，杨孜，等.发病前重度子痫前期患者临床预警因素分析[J].中华医学杂志，2019，99（31）：2459-2462.

[4]王伟强.低分子肝素钙联合山莨菪碱治疗早发型重度子痫前期的疗效观察[J].现代药物与临床，2017，32（12）：2461-2464.

[5]王晓临，肖建平.硫酸镁联合拉贝洛尔治疗早发型重度子痫前期效果观察[J].山东医药，2016，56（44）：63-64.

[6]王韫琪，向丽娟，刘英莲.复方丹参注射液联合低分子肝素和硝苯地平治疗子痫前期的临床疗效研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32（8）：681-683.

[7]刘霞.子痫前期孕妇sEng、VEGF、PLGF、sFlt-1水平与脐动脉血流变化[J].海南医学院学报，2016，22（8）：774-776.

[8]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].第8版，北京：人民卫生出版社，2013：92-101.

[9]邱二娟，顾月丽，刘淑华，等.平肝涤痰法辅助治疗重度子痫前期的疗效及机制[J].中华全科医学，2017，15（12）：2099-2101.

[10]李玉明，杨宁.重视妊娠高血压子痫前期的早期筛查[J].中华心血管病杂志，2016，44（3）：193-196.

[11]戴薇，许吟，马星卫，等.小剂量低分子肝素联合硫酸镁治疗重度子痫前期对血清和胎盘中病情相关分子的调节作用[J].中国现代医学杂志，2016，26（18）：30-33.

[12]林彩云，陈武，何淑芬.硝苯地平控释片联合缬沙坦治疗老年2型糖尿病肾病合并高血压的效果[J].山东医药，2017，57（5）：84-86.

[13]江魁明，钟熹，谭昱，等.合并后部可逆性脑病综合征的子痫前期孕妇的头颅MRI表现与血清胎盘生长因子、可溶性内皮糖蛋白水平的关系[J].中华妇产科杂志，2016，51（11）：840-844.

[14]何雪仪，王晨虹.外周血sFlt-1、PlGF、25-羟基维生素D、D-二聚体、vWF及P-选择素等指标预测子痫前期的价值[J].国际妇产科学杂志，2016，43（3）：308-311.

[15]石清蒲.尼莫地平联合拉贝洛尔治疗早发型子痫前期的疗效及对血清LIF、Apelin表达的影响[J].中国妇幼保健，2019，34（04）：763-766.