Prader-Willi综合征饮食营养管理新进展

周怡瑶，罗飞宏

(复旦大学附属儿科医院a.临床营养科，b.临内分泌遗传代谢科，上海 201102)

Prader-Willi综合征(Prader-Willi syndrome，PWS)又称肌张力低下-智力障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征、普拉德-威利综合征，是15q11.2～q13染色体区域异常导致的多系统遗传病。国外新出生人群发病率为1/10 000～1/15 000[1]。新生儿期喂养困难、肌张力低下伴有生长和精神运动发育落后，随着年龄的增长逐步发展为过度摄食，是遗传因素导致病态肥胖最常见的原因之一[1-2]；PWS还伴有多种其他临床特征，如少肌症、认知功能障碍、过度的脂肪沉积和不同程度的垂体功能减退等[2-3]。体成分研究显示，与同龄同体质指数的正常儿童相比，PWS患儿骨骼肌含量较低但腹部脂肪组织总量相近[2]。同时PWS患儿能量消耗更少[2,4]，这可能由于患儿体成分中肌肉组织含量减少、肌张力低导致静息代谢率降低，同时活动量减少，所以导致患儿总体能量代谢降低。过度摄食是2岁以后PWS患儿最明显的症状之一，随之继发的肥胖及相关代谢紊乱(糖尿病、血脂异常、梗阻性呼吸困难及心血管疾病等)是影响患儿长期生存的重要因素，因此饮食干预至关重要[5]。现就PWS饮食营养管理新进展予以综述。

1 PWS饮食营养分期与摄食行为

1.1饮食营养分期 早期PWS的营养分期主要被划分为两个阶段：第一阶段为患儿肌张力低下、喂养困难，通常存在生长发育滞后；第二阶段为过度摄食导致的病态肥胖[6]。随着研究的深入，迄今为止被广泛接受的营养分期方法为0～4期的5阶段分期法[7]。这一营养分期法是在原来两个阶段分类方法的基础上进行了1～3期的细分，并增加了0期胎儿期及第4期成年期。这5个阶段的具体进食模式和生长改变见表1[7-8]。目前对于PWS均采用5阶段的营养分期，但该营养分期以主观评判为主，缺乏精确的胃纳、饱腹感和过度摄食等级的客观评价，可能存在一定的误判[2]。

表1 PWS患者各营养分期的进食模式和生长改变

PWS：Prader-Willi综合征

1.2摄食行为 PWS患儿摄食量较正常儿童多，对食物表现出异常的执着，甚至可能全部思想被食物占据，出现一系列与食物相关的情绪问题。PWS患儿会表现出不减速的长时间摄食，过度摄食的原因为患儿缺乏饱腹感；同时饥饿出现时间早，未等到下一餐到来即感到饥饿[9]。有关进食量的研究显示，如果放任PWS患儿自由选择食物，PWS患儿一餐能够进食正常同龄儿童3倍的食物量[10]，平均每人每天进食热量可达(5 167±503) kcal(1 kal=4.184 kJ)[11]。在食物的选择上，PWS患者更偏向于糖类食物，且对于甜度的阈值也较正常人高，其次为高蛋白食物，最后为高脂食物，而在食物的热量选择上没有明显的偏好[12-13]。

在PWS的摄食行为研究中，学者还发现患儿存在偷食物及囤积食物等行为[2]；出现异食癖(如食用狗粮、泥土)、进食受污染的食物(翻垃圾桶)及错误搭配食物等；家庭成员描述患儿对冰箱特别着迷，常担忧食物且思想通常被食物及进食占据等[6,14]。

1.3激素和神经调控对进食行为的影响 目前，PWS患儿从喂养困难造成营养不良转变为过度摄食导致肥胖的病因尚未阐明，推测与调节食物摄入的激素异常、下丘脑饱腹感控制通路破坏导致的多食症、低张力导致的能量消耗减少以及具有自闭症谱系障碍特征的行为改变等病因相关[15]。

在与调节摄食相关的激素方面，PWS患儿的肠道激素与正常儿童存在差异，表现为婴儿期高水平的肥胖抑制素，及儿童和成年期的胃饥饿素显著升高，这些激素的变化可能与PWS喂养不良和生长困难期以及暴饮暴食和肥胖期之间的变化有关[7]。肥胖抑制素可以拮抗胃生长激素的食欲刺激作用，因此患儿会出现食欲降低，在婴儿期的PWS患儿中检测到较高水平的肥胖抑制素，这可能是PWS患儿早期生长困难的原因之一[15]。而高水平饥饿素有增加食欲的作用，所以以往饥饿素水平的升高被认为是幼儿期引起PWS患儿食欲和体重增加的潜在原因[16]。Crinò等[17]的研究显示，与年长的PWS患者相比，喂养困难婴儿期PWS患儿的总血清胃饥饿素也呈明显的升高趋势，推测婴儿期PWS患儿的饥饿素水平升高可能是造成其食欲降低及发育不良的原因之一。近年来随着研究的深入，研究者发现饥饿素在循环中存在酰基化和非酰基化两种形式，酰基化促进食欲，非酰基化抑制食欲[18]。因此，饥饿素的酰化/非酰化比值变化可能是造成患儿喂养困难到肥胖转变的一个因素[19]。

在其他相关的激素方面，婴幼儿期PWS患儿的瘦素水平较同龄健康儿童高，提示相对于瘦组织，脂肪含量相对过剩，但学龄期10～12岁PWS患儿与同龄肥胖儿童间瘦素水平差异无统计学意义[20]。与同龄期无PWS的肥胖对照者相比，PWS患者的脂联素明显升高，且与胰岛素敏感性呈正相关；血浆胰岛素水平在PWS患者中降低，但差异无统计学意义；生长激素显著降低，导致生长发育滞后，同时改变了代谢和能量消耗[15]。

PWS患者大脑中控制食欲调节和食物刺激的中枢通路结构异常也可能是发生多食症的原因[2]。对PWS患者的脑部功能性磁共振成像研究表明，与非PWS肥胖和健康正常体重对照者相比，PWS患者餐后皮质下(下丘脑、杏仁核和海马)边缘和边缘区食物激活中心的兴奋程度更高，但与抑制食物摄入相关的背外侧前额叶皮质和眼窝前额皮质的活动并未显著增加[15]。这表明，与下丘脑饱足调节激素相关的奖赏回路区域异常参与了PWS肥胖的发生和维持。

2 膳食营养制订

2.1热量 研究表明，早期的营养干预与长期的营养监测可改善PWS患者临床结局[21]。不同年龄段患者所表现的饮食行为不同，干预方案也各不相同。新生儿或婴儿期干预的重点为预防营养不良，宜应用特殊大孔眼的奶嘴少量多次喂养以确保足够的营养摄入，必要时采用管饲喂养[22]。随着年龄的增长，患儿进入9月龄后应该每月测量身高及体重，如在没有增加热量的前提下患儿体重明显增加，Miller等[7]建议此时应立即进行严格的热量限制。Schmidt等[23]针对8例早期诊断PWS患儿的膳食干预研究显示，在平均月龄为14个月时就进行严格热量限制的平衡膳食，同时配合生长激素治疗，10年后患儿的体质指数均处于正常范围，提示早期限制热量的重要性。

PWS患儿的热量设定应明显低于正常儿童[2]。对于学龄前及学龄期肥胖PWS患儿，每厘米身高的热量严格限制在7 kcal/cm的饮食条件下可以达到减轻体重的目的，非肥胖PWS患儿热量维持在8～11 kcal/cm可以维持患儿体重[2,7]。同时对于学龄期及学龄前的PWS患儿，每日饮食热量目标设定为600～800 kcal，青少年患儿及成年患者热量设定为800～1 300 kcal，能够维持患者的能量需求[2]。Hoffman等[24]以问卷的形式调查了16例平均年龄为(25±8.5)岁PWS患者的饮食情况，结果显示膳食热量长期维持在1 000 kcal/d能满足患者日常生活需要；但早期对PWS患儿进行饮食限制可能会影响患儿的生长速度，甚至影响最终的身高，建议联合使用生长激素治疗以改善生长情况[23]。

严格的热量限制能降低过度摄食带来的肥胖风险。对于PWS患儿的营养设定，无论是否已经存在肥胖，均应根据患儿的身高及肥胖等情况给予其同年龄正常儿童热量推荐量的50%～80%[7]。

2.2宏量营养素 目前，适合PWS患者的个体饮食宏量营养素构成相关指南尚未有定论。早期针对成年PWS患者的膳食干预研究包括宏量营养素为25%脂肪、50%糖类、25%蛋白质的高蛋白适量低脂的平衡膳食；限制高能量密度食物(如糖和脂肪)的“红、黄、绿”饮食[5,25]；有研究在PWS患者中使用饥饿的生酮饮食疗法和蛋白质充足的断食疗法等[23]特殊的膳食模式，所有这些饮食模式均能控制PWS患者体重增长过快和体质指数的持续增长。随着近年疾疾诊断的明确，大样本量研究显示限制热量并适当减少糖类的平衡膳食不仅能减轻患者体重，在优化人体成分组成上也具有一定的优势[25]。

传统的减重饮食，即严格限制热量的低脂饮食对学龄期PWS患儿的体重控制有明显的效果。Bonfig等[26]对已经存在肥胖，平均年龄为16岁的5例PWS患儿，实施为期2年的严格限制脂肪、调整糖类(单双糖占全天总热量10%)的饮食，总热量10 kcal/cm，宏量营养素比例调整为蛋白质占全天总热量25%、脂肪20%、糖类55%(强调减少单双糖的摄入)，推荐低脂及无脂饮食。结果显示，患儿的体质指数明显降低。刘燕萍等[5]对成年及幼儿PWS患者采用限制热量的低脂饮食干预，其中儿童期热量限制在7.87～11 kcal/cm，青春期及成年患者按照20～25 kcal/kg估算，脂肪占比<25%，同时控制饱和脂肪的摄入。结果显示，干预后患者的体重下降，血脂异常得到改善。

近年来有学者发现，在严格控制热量的膳食模式基础上进一步限制糖类的摄入，并改善糖类来源保证膳食纤维摄入，不仅能减轻患者的体重，从而进一步改善PWS患者的体成分，还能增加患者的瘦体重[17]。Miller等[25]对PWS患者进行饮食干预，在控制热量的前提下，宏观营养素分别是脂肪占全天总热量的30%，糖类45%，蛋白质25%，膳食纤维20 g，与仅限制热量的患者相比，实施了热量限制并规定宏量营养素比例的患者不仅体脂含量及体质指数更低，呼吸商也更低，表明他们的三大产能营养素的代谢可能更接正常儿童。而前期研究表明，PWS患儿若仍按照典型的美国幼儿饮食习惯进食，其中可能包含60%～70%为糖类，他们的呼吸商会高于正常发育的幼儿，表明他们更容易将多余的糖类转化为脂肪，从而导致体重增加[7]。

可见在宏量营养素的设定上，适当降低糖类充足膳食纤维的均衡膳食更有利于PWS患者的体重控制及生长需求；其中糖类占全天总热量的40%～45%(多选用复杂的糖类，如淀粉及纤维；限制单双糖摄入量小于全天总热量10%)，脂肪占25%～30%，蛋白质占25%～30%，膳食纤维>20 g[17,25]。

2.3维生素及矿物质 目前，PWS患者的维生素及矿物质需求量相关研究较少，近年研究中所涉及膳食的微量元素基本均参照各个国家同年龄健康儿童相对应的饮食营养推荐摄入量。但由于PWS患者饮食摄入量的限制(饮食总量的控制及低脱脂奶制品的使用等)和活动的减少，患者容易存在维生素及矿物质的缺乏，尤其是维生素D及钙的缺乏[27]。同时，在PWS患者中也发现更多的骨质疏松和更高的骨折风险[28]。Rubin等[4]通过对32例PWS患儿与48例非先天性肥胖儿童的3 d膳食进行分析发现，两组均存在微量元素及矿物质的缺乏；其中1/3的PWS患儿常规服用微量元素膳食补充剂，但仍能观察到钙及维生素D的缺乏。另有研究发现，即使已经进行过营养指导的PWS青少年及其家庭，仍有半数存在维生素D、钙和钾元素的摄入不足[29]。

因此，对于PWS患者应强调额外添加膳食补充剂，以确保患者微量元素及矿物质的摄入。

3 饮食行为干预

除了严格的饮食计划外，针对患儿存在的偷食物、藏匿食物及进食不该吃的食物的行为，严格的食物储存管理也至关重要[2,7,30]。行为上对食物的严格管理，包括不将食物裸露放置，对存放食物的橱柜及冰箱上锁，同时对获取食物的途径设置障碍等[8,21]。在心理层面上，食物储存的原则建议做到“不存疑虑，不予希望(坚持不变)和不失望”，“不存疑虑”指给患儿明确的膳食计划并形成惯例，让患儿提前知晓下一餐何时开饭，吃多少，吃什么；“不予希望(坚持不变)”指不给予计划外食物的任何希望；计划内的食物必须给予，也就“不失望”了[27]。Mille等[25]的研究中，将膳食餐次设计为“早餐、点心、午餐、点心、晚餐、点心”的三餐三点心多餐制也能在一定程度上改善摄食的行为，以此控制患儿体重过度增长。

4 其 他

除了经口饮食控制来改善PWS患儿肥胖状况外，药物的使用和手术治疗等也为改善PWS患儿的生活质量提供了新方法。近年来，重组人生长激素成为国内外治疗PWS的热点，并已获得成功经验[1]。除了改善患者的运动、认知、适应等功能外，对改善患者体成分也有一定作用[31]。研究显示，PWS患者在使用1年或长期使用8年重组人生长激素后，患者的瘦体重均有增加，脂肪含量有所减少[32]。而将重度肥胖常见的减重手术用于PWS患者效果并不明显。一项针对5例PWS青年实施减重手术的前瞻性观察研究显示，术后3年患者体质指数有一定程度的改善，但10年后体质指数均高于术前[33]。

5 小 结

随着研究的深入，PWS患儿代谢机制及治疗方案逐步完善。但大部分研究受研究对象数量、年龄范围、膳食数据收集时间等因素的限制，还需进行更大规模的研究。目前，PWS患儿的饮食及营养状况已有了明确的分期，同时严格的热量限制及饮食行为控制能够控制患儿体重过快增长甚至减轻体重。但是目前营养分期以主观评判为主，缺乏客观评价工具或量表，存在一定误判的可能。宏量营养素的配比尚未有明确的标准，趋向于限制热量的均衡膳食。而在微量营养素方面，由于饮食总量的限制，除常规补充营养补充剂外，还需额外注意维生素D及钙的摄入。在饮食行为和心理干预方面，严格的食物管理同样重要。多餐制饮食、有计划的膳食、预先告知饮食内容等均能在心理和行为层面上帮助患儿改善饮食行为。随着PWS治疗的发展，某些药物(生长激素、辅酶Q10等)对患者营养代谢及营养方案制订存在的影响未来有待进一步研究。