右美托咪定与咪达唑仑镇静对老年TURP患者术中炎症、应激反应及术后疼痛介质分泌的影响

罗文文，罗文姿，刘志丽，胡 斌，宁 庚，靳彦涛，杨 莉

良性前列腺增生(BPH)是中老年男性的常见、多发疾病，50岁以上男性发生BPH的比例随年龄增加逐年上升，60～69岁发病率超过50%，70～89岁达90%[1]。随着我国老龄化的进展，近年来BPH的发病率也逐渐增高。目前，临床以经尿道前列腺电切术(TURP)作为治疗前列腺体积≤80 ml BPH患者的金标准[2]。有文献指出，TURP操作过程中所使用的椎管内麻醉无法彻底消除内脏牵拉反射所引起的自主神经活动[3]，因此术中或需要合并使用镇静镇痛药物。咪达唑仑是外科手术常见的镇静或诱导睡眠药物，具有典型的苯二氮卓类药物活性；右美托咪定则属于高选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有高效镇静与催眠作用[4]。基于此，本研究选取60例拟行TURP的老年患者作为研究对象，以探究右美托咪定与咪达唑仑镇静对老年TURP患者的影响，现具体报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入2017年12月—2018年5月唐山市工人医院收治的60例拟行TURP的老年患者作为研究对象。①纳入标准：均为择期TURP患者；年龄>65岁；体重指数(BMI)为18～25 kg/m2；美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级者；所有患者均知情同意；本研究经医院医学伦理委员会审核通过。②排除标准：严重器官功能障碍者；术前使用其他镇静药物者；既往精神、神经疾病史者；严重视听功能缺陷、认知功能障碍者；其他急性、慢性感染者；有明确本组药物使用禁忌者。根据应用镇静药物分为右美托咪定组和咪达唑仑组，每组30例。右美托咪定组年龄66～79(71.09±6.96)岁；BMI为18～25(23.14±2.18)kg/m2；ASA分级：Ⅰ级11例，Ⅱ级19例。咪达唑仑组年龄66～79(70.78±6.11)岁；BMI为18～25(22.89±3.14)kg/m2；ASA分级：Ⅰ级9例，Ⅱ级21例。2组的年龄、BMI、ASA分级等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2组均行TURP治疗，患者入室后均行生命体征监测，采用脑电双频指数(BIS)检测仪(美国柯惠医疗器材制造公司)检测患者BIS，建立上肢静脉通路。由麻醉医师实施腰硬联合阻滞麻醉，穿刺点为腰椎3～4椎间隙，根据患者年龄、体重经蛛网膜下腔予以布比卡因8～12 ml，稳定阻滞平面达到胸椎第8椎体平面。右美托咪定组予以右美托咪定(江苏恩华药业股份有限公司，规格：2 ml∶0.2 mg，批准文号：国药准字H20110085)镇静，生理盐水稀释至200 μg/20 ml泵注10 min后，以0.1 mg/(kg·h)持续泵注。咪达唑仑组予以咪达唑仑(浙江九旭药业有限公司，规格：1 ml∶5 mg，批准文号：国药准字H20113433)镇静，生理盐水稀释至10 mg/20 ml泵注10 min后，0.1 mg/(kg·h)持续泵注。2组均于术前10 min停药。

1.3观察指标 观察给药前、给药10 min、手术结束时2组的镇静效果：BIS、Ramsay镇静评分，应激反应相关指标：心率(HR)、平均动脉压(MAP)、血氧饱和度(SpO2)、肾上腺素(E)，炎症相关指标：C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)；术前、术后24 h评估2组的疼痛介质：前列腺素E2(PGE2)、血清P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)。

1.4评估方法 给药前、给药10min、手术结束时BIS、HR、MAP、SpO2均由术中BIS监测仪及生命体征监护仪进行评估；Ramsay镇静评分为1～6分，其中1分烦躁不安，2分清醒、安静合作，3分嗜睡、对指令反应敏捷，4分浅睡眠状态、可迅速唤醒，5分入睡、对呼叫反应迟钝，6分深睡、对呼叫无反应[5]。采集给药前、给药10 min、手术结束时患者静脉血，采用ELISA法测定血清E、CRP、TNF-α水平；采集术前、术后24 h的患者外周静脉血，采用ELISA法测定PGE2、SP、CGRP水平。

2 结果

2.1镇静效果比较 给药前、给药10 min和手术结束时，2组BIS均呈下降趋势(P<0.01)，但2组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；BIS不存在不同镇静药与时间的交互效应(P>0.05)。给药前、给药10 min和手术结束时，2组Ramsay镇静评分均呈先升后降趋势(P<0.05)；给药10 min时，右美托咪定组Ramsay镇静评分高于咪达唑仑组(P<0.01)；Ramsay镇静评分不存在不同镇静药与时间的交互效应(P>0.05)。见表1。

表1 2组老年TURP患者的BIS和Ramsay镇静评分比较

注：TURP为经尿道前列腺电切术，BIS为脑电双频指数；与咪达唑仑组比较，bP<0.01

2.2应激反应相关指标比较 给药前、给药10 min、手术结束时，2组内不同时间点HR比较差异均无统计学意义(P>0.05)；手术结束时，右美托咪定组的HR低于咪达唑仑组(P<0.01)；HR存在不同镇静药与时间的交互效应(P<0.05)。给药前、给药10 min、手术结束时，2组MAP均呈下降趋势(P<0.01)，2组内不同时间点SpO2比较差异无统计学意义(P>0.05)，且2组间MAP、SpO2比较差异均无统计学意义(P>0.05)；MAP、SpO2均不存在不同镇静药与时间的交互效应(P>0.05)。给药前、给药10 min、手术结束时，2组血清E水平均呈上升趋势(P<0.01)；给药10 min、手术结束时，右美托咪定组血清E水平低于咪达唑仑组(P<0.05或P<0.01)；血清E存在不同镇静药与时间的交互效应(P<0.01)。见表2。

表2 2组老年TURP患者的HR、MAP、SpO2以及血清E水平比较

注：TURP为经尿道前列腺电切术，HR为心率，MAP为平均动脉压，SpO2为血氧饱和度，E为肾上腺素；与咪达唑仑组比较，aP<0.05，bP<0.01

2.3炎症相关指标比较 给药前、给药10 min、手术结束时，2组血清CRP、TNF-α水平均呈上升趋势(P<0.01)；给药10 min、手术结束时，右美托咪定组血清CRP、TNF-α水平均低于咪达唑仑组(P<0.05或P<0.01)；血清CRP、TNF-α存在不同镇静药与时间的交互效应(P<0.01)。见表3。

表3 2组老年TURP患者的血清CRP和TNF-α水平比较

注：TURP为经尿道前列腺电切术，CRP为C反应蛋白，TNF-α为肿瘤坏死因子-α；与咪达唑仑组比较，aP<0.05，bP<0.01

2.4疼痛介质比较 术后24 h，2组PGE2、SP、CGRP水平均高于术前，且右美托咪定组增幅小于咪达唑仑组(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表4 2组老年TURP患者的PGE2、SP、CGRP水平比较

注：TURP为经尿道前列腺电切术，PGE2为前列腺素E2，SP为血清P物质，CGRP为降钙素基因相关肽；与术前比较，aP<0.05；与咪达唑仑组比较，aP<0.05，bP<0.01

3 讨论

由于老年患者常伴有各种合并症，机体各脏器功能和代偿能力均有不同程度的衰退，因而对麻醉和手术的耐受性较低，术中应激反应明显[6]，故手术过程中保证患者充分的镇静状态有利于手术顺利进行和术后恢复。由于腰硬联合麻醉属于局部麻醉，因此合理使用镇静药物有利于减轻患者负性情绪。右美托咪定作为新型镇静药，已有部分研究比较其与临床常用镇静药的优劣。常宏[7]的研究显示，右美托咪定和咪达唑仑用于腰硬联合麻醉均可缓解患者紧张、焦虑情绪，而右美托咪定清醒镇静效果更好，但需注意其对HR的减慢作用。杨艳超等[8]学者的研究发现，右美托咪定辅助椎管内麻醉可以降低手术应激反应，减少不良反应的发生率、提高患者压力痛阈值和满意度。但既往文献中，右美托咪定和咪达唑仑在TURP中的对照研究鲜见，故本研究从此入手，以改善老年TURP患者的镇静效果和安全性。

BIS是对患者脑电图频率、功率和谐波的综合评价，可连续监测大脑皮层功能状况，是评估镇静深度较为敏感和准确的指标，客观性强[9]。而Ramsay镇静评分具有易操作、可靠和良好的指示性，是较主观的指标，与BIS有良好的相关性[10]，可有效反映镇静效果。本研究结果显示，给药前、给药10 min和手术结束时，2组BIS和Ramsay镇静评分均在手术要求镇静范围内，这说明右美托咪定和咪达唑仑均有较好的镇静效果。各时间点2组间比较，BIS差异不大，但右美托咪定组在给药10 min时Ramsay镇静评分明显高于咪达唑仑组，表示右美托咪定镇静效果优于咪达唑仑。右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂，主要作用于蓝斑，可有效抑制神经元放电，产生镇静、镇痛效应[11]。而咪达唑仑作为γ氨基丁酸受体激动药也有良好镇静效果，但其镇痛效果有限，推测这可能是导致二者镇静效果差异的原因。同时，右美托咪定在镇静时可产生自然非动眼睡眠，用药后处于睡眠状态的患者易被唤醒，刺激停止后又可快速进入睡眠状态，且其半衰期只有2 h，因此镇静效果的可逆性良好[12]。

优良的麻醉药物应具有镇静、镇痛、抗焦虑和抗交感作用，且无呼吸抑制作用[13]。本研究结果发现，2组术中SpO2、MAP均较稳定，未发生呼吸抑制和较大的血压波动，但2组的HR比较差异显著，右美托咪定组HR水平呈持续下降趋势，手术结束时右美托咪定组HR水平显著低于咪达唑仑组，提示右美托咪定对老年TURP患者的HR有抑制作用。血清E是反映患者应激反应状态的有效指标[14]。本研究数据显示，给药后2组血清E均呈持续上升趋势，但咪达唑仑组血清E增幅水平明显大于右美托咪定组，这表示右美托咪定能更有效地控制老年TURP患者术中应激反应。手术作为有创治疗方法，会导致患者出现急性炎症反应，而炎性因子过度表达会影响其术后恢复及预后。本研究结果显示，给药前、给药10 min和手术结束时，2组血清CRP、TNF-α水平均呈上升趋势，但右美托咪定组增幅更小。出现这种结果，考虑与右美托咪定保护巨噬细胞活力、抑制巨噬细胞过度激活而控制炎症反应有关[15]。术后疼痛是手术最常见的并发症，PGE2、SP等均是目前已被报道过的，与疼痛发生及加剧直接相关的疼痛介质[16]。本研究结果发现，右美托咪定具有减少术后疼痛介质释放的作用，因此可缓解老年TURP患者的术后疼痛。右美托咪定能够激活突触前膜α2受体而抑制去甲肾上腺素的释放，终止疼痛信号扩散；刺激脊髓α2受体，调节中枢神经系统的伤害性信号传导；作用于蓝斑产生镇痛、镇静作用；作用于脊髓背角，抑制由周围Aδ和C纤维刺激产生的伤害神经元激动，同时抑制了伤害性神经递质P物质的释放[17]。

综上所述，右美托咪定对老年TURP患者的镇静、抗应激反应效果均优于咪达唑仑，且能更好地控制术中炎症反应和术后疼痛介质分泌。但右美托咪定可抑制患者HR，因此术中应密切监测患者HR变化，对有传导阻滞、心律失常等患者慎用。