急性期川崎病患儿血清FGF21、炎症因子及凝血指标水平变化及其相关性分析

苏贵灵，潘嘉严，黄永平，张旭

芜湖市第一人民医院，安徽芜湖241000

川崎病(KD)是儿童最常见的一种急性自限性血管炎[1]，其临床表现主要为发热、皮疹、结膜炎和颈部淋巴结肿大等症状[2]。KD主要对中小血管产生损害，尤其是冠状动脉；冠状动脉病变(CAL)是KD最主要的危害，如不及时诊断治疗，病情严重者可能会导致冠状动脉血栓形成、心肌梗死、心肌缺血和冠状动脉瘤破裂[3]。已有一系列证据表明，KD的发生发展是由遗传和感染因素造成的，特别是免疫系统对炎症因子的调节作用；随着炎症因子水平增加，还会损伤血管内皮细胞，引起机体凝血功能紊乱，导致冠状动脉血栓形成[4]。近年来，研究还发现成纤维细胞生长因子21(FGF21)与心血管疾病有关，FGF21可以通过抗炎机制使冠状动脉内皮细胞免受损伤[5]。然而，FGF21与急性期KD之间是否有关联还不清楚，其机制是否与炎症因子和凝血功能有关值得进一步探讨。本研究观察了急性期KD患儿血清FGF21、炎症因子和凝血指标水平变化，并分析各指标之间的关系，探讨其在急性期KD患儿发生发展中的作用和意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经芜湖市第一人民医院医学伦理委员会同意，选取2013年9月～2019年8月收治的急性期KD患儿。纳入标准：①符合美国心脏病协会推荐的KD诊断标准[6]；②病程在4～11 d；③检测前未使用药物治疗；④均行超声心动图检查判断冠状动脉情况；⑤患儿家长知情同意。排除标准：①患有其他免疫相关疾病；②存在其他情况导致CAL；③患有感染性发热疾病。共收集KD患儿130例(KD组)，男80例、女50例，年龄(2.79±1.61)岁，并发CAL(包括冠状动脉狭窄、冠状动脉扩张和冠状动脉瘤)56例。另选取同期在本院体检中心体检健康儿童95例作为对照组，其中男58例、女37例，年龄(2.56±1.48)岁。两组性别和年龄具有可比性。

1.2 血清FGF21、炎症因子、凝血指标检测方法 KD组和对照组分别于住院或体检当日清晨，采集空腹静脉血3 mL，置于抗凝管内，采用全自动血凝分析仪检测凝血四项[凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)]。同时另采集静脉血3 mL，以3 000 r/min离心分离血清，采用ELISA法检测血清FGF21及炎症因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)；FGF21试剂盒购自广州瑞博奥生物科技有限公司，TNF-α和IL-1β试剂盒购自深圳晶美生物有限公司。

2 结果

2.1 两组血清FGF21、炎症因子和凝血指标比较 KD组血清FGF21、TNF-α、IL-1β、PT、APTT和FIB高于对照组(P均<0.05)，而TT低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清FGF21、炎症因子和凝血指标比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2 KD组中并发与未并发CAL患儿血清FGF21、炎症因子和凝血指标比较 见表2。

表2 KD组中并发与未并发CAL患儿血清FGF21、炎症因子和凝血指标比较

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.3 KD组血清FGF21、炎症因子和凝血指标之间的相关性分析结果 Pearson相关分析显示，KD组血清FGF21与TNF-α、IL-1β和APTT呈正相关(P均<0.05)，与PT、TT、FIB无相关性(P均>0.05)；TNF-α与IL-1β、PT和APTT呈正相关(P均<0.05)，与TT呈负相关(P<0.05)，与FIB无相关性(P﹥0.05)；IL-1β与APTT呈正相关、TT呈负相关(P均<0.05)，与PT、FIB无相关性(P均>0.05)。见表3。

表3 KD组血清FGF21、炎症因子和凝血指标之间的相关性分析结果

3 讨论

近年来，我国5岁以下儿童的KD发病率逐年上升。虽然对KD的研究不断深入，但其发病机制仍未完全阐明。免疫系统失调通常被认为是KD发病的一个关键因素，急性期KD患儿体内存在调节性T细胞(Treg)和Th失衡[7]。Th17是一种促进炎症的细胞，其可以通过激活单核细胞和中性粒细胞分泌TNF-α和IL促进炎症反应；Treg与Th17相反，其可以通过分泌抗炎症因子控制炎症反应[8]。本研究也发现，急性期KD患儿血清TNF-α和IL-1β水平高于对照组，说明急性期KD患儿体内炎症反应增强。KD的主要病理基础是血管内皮细胞损伤，过量的炎症因子可以激活免疫细胞和内皮细胞，内皮细胞表达选择素、黏附分子使白细胞与内皮细胞紧密相连，白细胞通过损伤内皮细胞引发血管炎[9]。

有研究显示，内皮细胞损伤后会导致血液呈现一种高凝状态[10]，而KD的病理基础就是血管内皮细胞损伤。本研究发现，KD组PT、APTT和FIB高于对照组，TT低于对照组；这说明KD患儿出现了凝血功能障碍，血液呈现高凝状态，有研究结果也与本文结论一致[11]。CAL是KD最主要的危害，如不及时诊断治疗，病情严重者可能会导致心肌梗死和冠状动脉血栓的形成，其原因与血管内皮细胞损伤导致的凝血功能障碍有关[12，13]。本研究发现，KD并发CAL患儿血清TNF-α、PT、APTT、FIB均高于未合并CAL患儿，TT低于未合并CAL患儿。这提示KD伴有CAL的患儿炎症反应加重，凝血功能紊乱更加严重。炎症因子可以损伤血管内皮细胞，损伤的血管内皮细胞又与凝血功能障碍有关。因此，本研究探讨了急性期KD患儿血清炎症因子与凝血指标的相关性。结果发现，急性期KD患儿血清TNF-α与PT呈正相关，说明TNF-α影响了血浆中外源性凝血因子的活性；TNF-α和IL-1β与TT呈负相关，说明炎症反应降低了FIB转化成纤维蛋白的时间；TNF-α和IL-1β与APTT呈正相关，说明炎症反应影响了血浆中内源性凝血因子的活性。以上结果表明，KD急性期炎症反应可以促使凝血功能障碍。其机制可能是炎症因子损伤血管内皮细胞后，导致血管内皮下的胶原成分裸露，进而促进血小板聚集活化并释放大量凝血因子，最终使血液呈现高凝状态。因此，血清炎症因子和血浆凝血指标的变化，可以协助早期诊断急性期KD及辅助评估急性期KD的严重程度。

FGF21是内分泌家族中FGF19亚家族的成员，其主要以内分泌的方式发挥生理作用，如调节糖和脂质代谢、抑制炎症和保护心肌作用[14]。研究发现，FGF21不仅表达于肝脏、脂肪组织和胰腺，还表达于心脏和微血管[15]。FGF21可以通过改善内皮细胞功能和减少脂质沉积拮抗动脉粥样硬化。其机制可能是通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，诱导脂联素分泌增加，进而发挥抗炎作用[16，17]。本研究发现，急性期KD患儿血清FGF21水平高于对照组，而且并发CAL患儿血清FGF21水平高于未并发ACL患儿，提示FGF21水平上升可能是KD急性期的代偿性反应。我们又进一步分析急性期KD患儿血清FGF21水平与炎症因子的关系，发现FGF21与炎症因子(TNF-α和IL-1β)呈正相关。这说明KD患儿机体的反馈调节系统促使FGF21分泌增加，以抵抗机体的炎症反应。此外还发现FGF21与APTT呈正相关，说明FGF21可能参与了KD急性期的凝血过程，但其具体机制有待进一步研究。

综上所述，本研究发现血清FGF21、炎症因子水平在急性期KD患儿中升高，凝血功能在急性期KD患儿中发生障碍，这些变化在急性期KD并发CAL患儿中更为显著。此外，血清FGF21水平与炎症因子水平(TNF-α和IL-1β)和APTT呈正相关，表明高水平的FGF21可能是急性期KD抗炎反应的代偿性反应，并且FGF21可能参与了KD急性期的凝血过程。