生化汤加减治疗难治性宫内膜组织残留临床研究

禹宏 刘宝生 徐毛毛 焦瑞芹 王晓晓 张宇 王雨

摘要 目的：探讨生化汤加减对难治性宫内膜组织残留影响性。方法：选取2018年1月至2019年4月淮北市中医医院收治的因流产致使难治性宫内膜组织残留患者114例作为研究对象，按照住院号单双平均分为对照组和观察组，每组57例，均予以宫腔镜治疗，对照组加益母草颗粒治疗，观察组加生化汤加减治疗，均治疗10 d。观察治疗前和治疗10 d后子宫内膜厚度、生命质量、血液流变学、血流动力学、子宫内膜基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、特异性组织抑制物-1（TIMP-1）变化并比较。结果：1）2组治疗10 d后子宫内膜厚度、宫腔残留面积、中医证候积分、血绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、疼痛视觉模拟评分（VAS评分）较治疗前均显著降低，生命质量评分较治疗前显著升高（P<0.05），且观察组均显著优于对照组（P<0.05）。2）2组治疗10 d后全血高切黏度（HS）、红细胞刚性指数（IR）、血浆黏度（PV）、红细胞比容（Hct）、红细胞聚集指数（RF）、红细胞电泳时间（EFT）较治疗前均显著降低（P<0.05），且观察组均显著低于对照组（P<0.05）。3）2组治疗10 d后阻力指数（RI）、搏动指数（PI）、子宫三径较治疗前显著下降，子宫动脉收缩期峰值流速（PSV）较治疗前显著升高（P<0.05），且观察组显著优于对照组（P<0.05）。4）2组治疗10 d后MMP-9、TIMP-1较治疗前均显著下降（P<0.05），且观察组显著优于对照组（P<0.05）。5）观察组治愈率、有效率为68.42%、31.58%，显著高于对照組的50.88%、42.1%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：生化汤加减可改善难治性宫内膜组织残留子宫内膜厚度，促进子宫血液循环，抑制组织新生，提高生命质量。

关键词 生化汤;难治性宫内膜组织残留;血液流变学;血流动力学;子宫内膜;生命质量;基质金属蛋白酶;特异性组织抑制物

Clinical Study on the Treatment of Refractory Endometrial Tissue Residues with Shenghua Decoction

YU Hong， LIU Baosheng， XU Maomao， JIAO Ruiqin， WANG Xiaoxiao， ZHANG Yu， WANG Yu

（Huaibei Hospital of Traditional Chinese Medicine of Anhui， Huaibei 235000， China）

Abstract Objective：To investigate the effect of Shenghua Decoction on refractory endometrial tissue residues. Methods：A total of 114 patients admitted to Huaibei Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2018 to April 2019 with intractable endometrial tissue remnants due to abortion were selected as the research objects and were divided a control group and an observation group， with 57 cases in each group， according to the average score of hospitalization. They were treated by hysteroscopy. The control group was treated with Yimucao Granules， and the observation group was treated with Shenghua Decoction for 10 days. The changes of endometrial thickness， quality of life， hemorheology， hemodynamics， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） and tissue inhibitor-1 （TIMP-1） were observed and compared before and 10 days after treatment. Results：1）After 10 days of treatment， the endometrial thickness， residual area of uterine cavity， traditional Chinese medicine syndrome score， serum chorionic gonadotropin （β-HCG）， pain visual analogue score （VAS score） of the 2 groups were significantly lower than those before treatment， and the quality of life score was significantly higher than that before treatment （P<0.05）， and the study group was significantly better than the control group （P<0.05）. 2） After 10 days of treatment， the blood high shear viscosity （HS）， erythrocyte rigidity index （IR）， plasma viscosity （PV）， hematocrit （Hct）， erythrocyte aggregation index （RF） and erythrocyte electrophoresis time （EFT） of the 2 groups were significantly lower than those of the control group （P<0.05）， and the observation group was significantly lower than those of the control group （P<0.05）. 3） The resistance index （RI）， pulsatility index （PI） and uterine diameter of the 2 groups decreased significantly after 10 days of treatment， and the peak systolic velocity （PSV） of uterine artery increased significantly after treatment （P<0.05）， and the observation group was significantly better than the control group （P<0.05）. 4） The levels of MMP-9 and TIMP-1 decreased significantly after 10 days of treatment in both groups （P<0.05）， and the observation group was significantly better than the control group （P<0.05）. 5） The cure rate and effective rate of the observation group were 68.42% and 31.58%， which were significantly higher than those of the control group （50.88% and 42.1%， respectively）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion：Modified Shenghua Decoction can improve the thickness of residual endometrium in refractory endometrium tissue， promote uterine blood circulation， inhibit tissue regeneration and improve the quality of life.

Keywords Biochemical decoction; Refractory endometrial tissue residues; Hemorheology; Hemodynamics; Endometrium; Quality of life; Matrix metalloproteinase; Specific tissue inhibitor

中图分类号：R271.9;R271.43文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.021

宫内膜组织残留在女性中较常见，多数是因人工流产、钳刮术、稽留流产等引起，少数剖宫产产妇在术后和可能存在妊娠物残留，这其中以人工流产最常见。难治性宫内膜组织残留是指妊娠组织机化或深入子宫肌层、宫角残留、伴子宫畸形，也包括2次以上盲视清宫术后妊娠物残留[1]，该类患者容易出现盆腔感染等并发症，对患者生殖系统健康和心理健康有很大影响。目前在治疗上以清宫术常见，清宫術因子宫胚胎组织机化，和宫壁粘连，清宫后对子宫内膜基底层有损伤，甚至发生穿孔并发症，且方法清宫会出现月经量少、闭经等，宫腔镜下清理组织残留能在直视下进行，能准确定位残留组织部位，彻底清除残留组织，避免盲目清宫带来弊端，但仍存在一些风险性。结合我国医学治疗特色，寻求一种安全有效中医治法，发挥中医药特色对本病治疗至关重要。中医学将此病归属为“产后恶露不绝”“胎堕不全”范畴，因分娩、金刃失血耗气，或操劳过早，伤及肝脾，气虚下陷，不能摄血则恶露不绝。清宫/产时失血，耗伤阴液，阴虚内热，或肝郁化热，感受热邪则热扰冲任，迫血下行，致使恶露不绝。或产后/流产后胞脉空虚，寒邪乘虚而入，血为寒凝，胞衣胎膜残留为瘀;或七情内伤，血为气滞，瘀血内阻，新血难胺，致使恶露不行[2]。故在治疗上调以活血化瘀为治疗大法。本次研究采用生化汤治疗因流产所致难治性宫内膜组织残留取得很好效果，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年4月淮北市中医医院收住入院因流产所致难治性宫内膜组织残留患者114例为研究对象，按住院号单双平均分成2组，每组57例。2组患者年龄、病程、孕次、阴道出血天数、产次、β-HCG、宫腔残留物面积比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本方案经医院伦理委员会审核批准[伦理审批号：2018年（伦）审第3号]。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考《妇产科学》[3]进行，产后或流产后血性恶露未净，超声提示为宫腔内有残留物，彩色多普勒血管成像未见血流信号。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》[4]进行，辨证为产后恶露不绝，证型为气虚血瘀证。主症为产后/流产后恶露未净，次症为血质暗淡，有血块，无臭气，下腹坠胀感，自汗，神疲乏力，少气懒言，面色晦暗，舌质紫暗，边有瘀点或瘀，脉弦涩。

1.3 纳入标准 1）患者家属均签署知情同意书;2）超声提示宫内有残留组织，伴有血流信号，径先<3 cm;3）人工流产>30 d;4）有详细病例资料。

1.4 排除标准 1）术后感染、异位妊娠;2）合并生殖道畸形、遗传性疾病、自身免疫性疾病等;3）资料不全;4）合并严重肝肾功能、造血功能。

1.5 脱落与剔除标准 1）资料不全者;2）依从性差，影响结局疗效者;3）疗程未结束退出试验者。

1.6 治疗方案 2组患者均予宫腔镜手术治疗，患者予全身麻醉后取膀胱截石位，对外阴和宫颈进行消毒，依据宫颈深度和方向进行扩张，以9～9.5号扩张棒为准，置入宫腔镜，观察宫颈、宫腔、输卵管等探查宫内组织残留情况。利用环形电极将残留组织分离，注意勿伤正常宫体组织。较小组织直接取出，残留组织较大则用卵圆钳取出，对宫壁稽留物进行电极刮除，确认残留组织被完全清除，退出宫腔镜常规引流，术后对照组予益母草颗粒（甘肃扶正药业科技股份有限公司，国药准字Z62020358）14 g，2次/d，口服，连续口服10 d。观察组则予生化汤加减治疗，药物组成有黄芪20 g，当归、丹参、牛膝各15 g，桃仁、炮姜、川芎、三棱、莪术、败酱草、紫草、益母草各10 g。另外随症加减，如睡眠差加夜交藤、酸枣仁各10 g;气滞明显加木香、红花各10 g;伴腹胀加香附10 g、三七粉1 g（冲服）、痰浊明显加薏苡仁20 g、浙贝母10 g。以上药物水煎煮，取汁300 mL，分早晚2次口服，每日1剂，连续服用10 d。

1.7 观察指标及方法 观察2组治疗前、治疗10 d后在子宫内膜厚度、宫腔残留面积、中医证候积分、血β-HCG、生命质量评分、VAS评分。子宫内膜厚度以阴道超声对子宫内膜厚度进行测量，宫腔残留面积以超声诊断仪检测残留面积为准。临床症状以患者症状综合得分为准，包括恶露未净、下腹坠胀感等，总分35分，分数越高则临床症状越重[5]。血β-HCG以抽取静脉血，离心后采用化学发光法检测。生命质量评分则以SF-36健康调查量表进行，包括总体健康、认知功能、社会关系、心理健康、躯体活动，总分100分，分数越高则生命质量越好。VAS评分则以视觉模拟评分法检测，总分0～10分，评分越高则疼痛越严重。2）评价2组治疗前、治疗10 d后血液流变学指标变化并比较。空腹抽取静脉血5 mL，采用血液流变检测仪检测HS、IR、PV、Hct、RF、EFT。3）评价2组治疗前、治疗10 d后血流动力学变化并比较[6]。采用彩色多普勒超声仪器检测PSV、RI、PI、子宫三径[6]。4）观察2组治疗前、治疗10 d后MMP-9、TIMP-1变化并比较，空腹抽取静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附法检测。5）观察治疗10 d后疗效情况[7]，治愈为子宫出血停止，彩色超声消失宫腔内残留组织消失;有效为子宫出血减少，彩超检测宫内残留组织较用药前减少超过1/2;无效为子宫出血无改善，彩超检查宫腔内组织无减少。

1.8 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，进行t检验;计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者子宫内膜厚度等指标比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗10 d后子宫内膜厚度、宫腔残留面积、中医证候积分、血β-HCG、VAS评分较治疗前均显著降低，生命质量评分较治疗前显著升高（P<0.05），且观察组均显著优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者血液流变学指标比较： 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗10 d后HS、IR、PV、Hct、RF、EFT较治疗前均显著降低（P<0.05），且观察组均显著低于对照组（P<0.05）。见表3、图1～6。

2.3 2组患者血流动力学比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗10 d后RI、PI、子宫三径较治疗前显著下降，PSV较治疗前显著升高（P<0.05），且观察组显著优于对照组（P<0.05）。见表4、图7～10。

2.4 2组患者子宫内膜相关指标比较 2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义（P>0.05），2组治疗10 d后MMP-9、TIMP-1较治疗前均显著下降（P<0.05），且观察组显著优于对照组（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者疗效比较 观察组治愈率、有效率显著高于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

3 讨论

流产导致的难治性宫内膜组织残留主要原因是因流产后内膜组织、血凝块等因子宫复旧不良或少量胚胎组织难以从宫腔内排出，临床表现为恶露不止、贫血、腹胀等，若不及时治疗，则会出现粘连、坏死、机化等。从中医角度看，该病为“恶露不绝”范畴，记载称“有因恶露入衣，胀而不能出，有因元气亏损，而不能送出，其恶露流衣中者，腹中仗痛，失笑散以消瘀血，缓则不救”。，其发病本质是气虚血瘀影响残留组织排出[8]，故在治疗上以益气活血化瘀为治疗原则。

生化汤加减中由当归、桃仁、炮姜、川芎、三棱、莪术、丹参、败酱草、紫草、黄芪、牛膝、益母草组成，当归味甘，性温，具有活血调经、补血活血作用;其能治“全身肿胀、血脉不和、阴阳不足、安生胎、堕死胎”;桃仁甘，性平，具有破血行瘀之功，该药物可“苦则泄滞血、甘以生新血，故凝血须用”[9];炮姜味苦、性温，具有温经活血之功;川芎行气活血、行气开郁，其能“治半身不遂、主胞衣不出，治腹内冷痛”;三棱、莪术均或活血化瘀之常见配对，具有活血行气作用，主治“妇人血脉不调、心腹痛、落胎、补劳、通月经、治气胀、消扑损瘀血”，其中三棱为血中气道，长于破血化瘀，莪术为气中血药，能破气之血;丹参活血祛瘀，是治疗月经不调、痛经、子宫出血、吐血之要药[10];败酱草味辛苦，清热解毒、活血行瘀，其治“瘀血腹痛，烦渴”;紫草活血化瘀、清热解毒;黄芪补气固表;牛膝味甘、性平，具有活血化瘀、祛风利湿、引药下行去除胞宫之残留组织[11]，治“寒湿腰腿骨痛，妇女经闭，淋病，尿血，失溺”;益母草清热解毒、活血调经，主治“下子死腹中，主产后胀闷”。现代药理学称，益母草可兴奋子宫，增加收缩力，促进组织修复，消炎止血，松解锐膜和子宫粘连，加速残留物质和剥脱不全锐膜排出[12]。当归有双向性作用，可兴奋子宫肌收缩，抑制子宫肌迟缓，有镇静、镇痛和消炎作用;活血化瘀药物能促使子宫收缩，改善病灶周围血液循环，抑制血小板聚集，对血凝块和吸收有一定作用，且能抑制组织异常增生[13]。败酱草、紫草、炮姜清热解毒药物可抑制炎性物质渗出，降低组胺等引起毛细血管通透性增加，提高机体免疫功能，增加机体抗病能力，预防感染，减少粘连[14]。报道[15]称，生化汤可促使子宫收缩频率，提高收缩幅度，缩短出/凝血时间，能改善子宫肌壁张力，减少充血，促使子宫内膜迅速收缩而止血。

现代医学认为，宫腔组织残留微循环障碍也是重要因素，妊娠后机体凝血因子升高，患者处于血液高凝状态，PV、RF均处于高数值状态，血液黏滞性升高，微循环障碍，存在血瘀，IR等指标增加[16]。而PSV是反映血液流速敏感指标，其水平升高则说明子宫收缩功能良好，血液循环良好，而RI、PI是反映子宫阻力指数[17]，其水平低则血循环良好。子宫三径能反映子宫收缩功能[18]。MMP-9是机体内重要酶，能降解基底膜和细胞外基质，其能促使血管内皮细胞新生血管，加强细胞组织间黏附作用，促进子宫内膜间黏附、种植和生长，而TIMP-1是活性最高的MMP-9抑制剂，正常情况下和MMP-9处于动态平衡，若两者失调，则会促使子宫內膜组织增殖新生[19-20]。结合经生化汤治疗后，子宫内膜厚度、宫腔残留面积、中医证候积分、血β-HCG、VAS评分显著降低，生命质量评分显著升高，治愈率显著升高，可见该方法对难治性宫腔内膜组织残留疗效显著。

参考文献

[1]吴东亚.加减益母生化汤联合失笑散治疗产后恶露不绝的临床效果分析[J].内蒙古医学杂志，2019，51（4）：406-408.

[2]曾晓嫣，谢岸团.生化汤合宫外孕Ⅱ号方减少药流后蜕膜残留率临床观察[J].光明中医，2019，34（7）：991-993.

[3]谢幸，苟文丽.妇产科学[M]北京：人民卫生出版社，2013：383-384.

[4]国家食品药品监督管理局.中药新药临床研究指导原则[S].北京：中国医药科技出版社，2002：67-69.

[5]陈晓萍.生化汤与调血汤序贯在人流术后子宫修复中的临床观察[J].中国继续医学教育，2019，11（8）：161-162.

[6]陈兰.益母生化汤配合药物流产治疗稽留流产临床研究[J].中国中医药信息杂志，2019，26（1）：40-42.

[7]陈敏扬，梁学芹，李铭，等.加减益母生化汤联合失笑散在产后恶露不绝中的应用和疗效[J].中医临床研究，2018，10（35）：90-92.

[8]陈俞儒，区宝珠，梁艳菁.生化汤联合宫腔镜治疗妊娠残留组织物的临床疗效研究[J].内蒙古中医药，2018，37（11）：63-64.

[9]邓春，熊梦欣，邓阿黎.加味生化汤联合优思明治疗稽留流产清宫术后临床疗效观察[J].湖北中医杂志，2018，40（8）：35-37.

[10]李桃英，高珊珊，刘鹏森，等.加味生化汤联合益宫颗粒治疗血瘀型产后恶露不绝[J].中医学报，2018，33（7）：1322-1324.

[11]潘海琳.生化汤加减在产后恶露不绝产妇中的应用效果观察[J].实用妇科内分泌杂志（连续型电子期刊），2019，6（1）：87-88.

[12]李洁雅.用生化汤对产后胎盘胎膜残留患者进行治疗的效果评析[J].当代医药论丛，2018，16（11）：189-190.

[13]冯健意，林燕珍，陈颖燕.加味生化汤联合缩宫素治疗药物流产后蜕膜组织残留临床研究[J].中国实用医药，2017，12（35）：121-123.

[14]林燕珍，冯健意，陈颖燕.加味生化汤联合缩宫素治疗药物流产后蜕膜组织残留临床研究[J].中国处方药，2017，15（12）：4-5.

[15]毛兴伦.生化汤联合缩宫素治疗药物流产后宫内残留疗效观察[J].湖北中医杂志，2017，39（12）：18-19.

[16]邓宇芳.生化汤与益母草胶囊治疗产后胎盘胎膜残留的对照研究[J].中国医药科学，2017，7（20）：85-88.

[17]朱伟峰，胡峥.加味生化汤联合益母草颗粒治疗产后胎盘残留临床研究[J].现代中西医结合杂志，2017，26（29）：3248-3251.

[18]刘伟杰，刘玉芹.自拟中药方对剖宫产后恶露不绝患者血液流变学及血流动力学的影响[J].现代中西医结合杂志，2019，28（2）：159-162.

[19]贾金平，刘碧星.生化汤合失笑散治疗产后胎盘胎膜残留的效果[J].广东医学，2017，38（S1）：266-267.

[20]刘伟杰，刘玉芹.自拟中药方对剖宫产术后恶露及子宫内膜MMP-9、TIMP-1的影响[J].长春中医药大学学报，2018，34（3）：550-553.

（2019-09-30收稿 責任编辑：苍宁）