OVEMP在梅尼埃病和前庭性偏头痛鉴别诊断中的应用

张永春 曹忠胜 贾松涛 韩雨 罗颜

苏州大学附属第二医院耳鼻咽喉科（苏州 215000）

梅尼埃病是一种特发性内耳疾病，临床主要表现为发作性眩晕，感音神经性听力下降多以中低频为主且具有波动性，还可伴有耳鸣、耳闷等不适。反复眩晕发作的发病特征以及长期发作后引起的永久听力损害严重影响病人的生活质量[1]。梅尼埃病的诊断主要依靠患者的临床症状和听力学检查，同时，借助一些辅助检查，如甘油试验、耳蜗电图、双温试验、内耳钆造影检查等。

前庭性偏头痛近年来也得到许多的关注，前庭性偏头痛是最常见的自发性反复发作的头晕疾病，以女性患者多见[2]，前庭性偏头痛的前庭症状可与梅尼埃病相似，甚至可能出现较梅尼埃病相类似的具有波动特性的低频听力降低[3]，对于那些发作在一年内的前庭性偏头痛患者与MD的鉴别尤为困难[4]。因此，寻找一种简便的鉴别这两种疾病的方法尤为关键。

前庭诱发肌源性电位[5,6]（vestibular evoked myogenic potential，VEMP）是一种近年来新发现的评估耳石器(球囊和椭圆囊)功能的方法，强声刺激能使人类的前庭耳石器产生反应，通过相应的反射通路使人类的浅表骨骼肌收缩，这种通过皮肤表面电极记录下来的电反应过程就是VEMP的临床应用机制。oVEMP是在强声刺激下对侧下斜肌表面记录到的电位，该传导通路从椭圆囊到对侧眼下斜肌，中间依次经过同侧前庭上神经、同侧前庭神经核、对侧的内纵束、对侧动眼神经核，oVEMP是一种可以反映椭圆囊功能及其通路的完整性的客观的电生理检查[7,8]。VEMP已经逐渐应用于多种外周前庭疾病的临床诊断和研究中。频率振幅比是VEMP检测中的一项新兴研究指标，即两个频率之间的振幅比值，本研究通过对比梅尼埃病患者与健康对照组、前庭性偏头痛组频率振幅参数，不仅要描述分析梅尼埃病频率振幅参数存在的特性，还要进一步分析频率振幅参数对于MD的诊断效率及相关因素，评估频率振幅参数作为诊断梅尼埃病以及鉴别前庭性偏头痛工具的可靠性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—2019年1月于我科就诊的单侧梅尼埃病(Meniere disease，MD)患者34例（34患耳、34对耳）、前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM）患者17例（34耳）。单侧MD患者组男14例，女20例，年龄28～71岁，平均年龄45.06±10.87岁，VM患者组17例（男5例，女12例），年龄29～63岁，平均年龄44.59±12.53岁。并选取同期年龄相仿的15例健康志愿者做正常对照组，包括男6名，女9名，年龄24～67岁，平均年龄43.60±13.76岁。

1.2 纳入标准和排除标准

梅尼埃病纳入标准：依据2017年中华医学会推出的MD诊断指南：（1）眩晕发作2次或2次以上，持续时间20分钟到12小时；（2）至少有一次纯音测听检查结果为患耳有低到中频的感音神经性听力下降；（3）有波动性听力下降伴有耳鸣和(或)耳闷胀；（4）除外其他疾病引起的眩晕，如继发性膜迷路积水、良性阵发性位置性眩晕、前庭神经炎、前庭性偏头痛、前庭阵发症、突发性聋、药物中毒性眩晕、迷路炎、颅内占位性病变和后循环缺血等。

前庭性偏头痛纳入标准：（1）大于等于5次的发作符合标准（3）和（4）；（2）无先兆偏头痛或有其既往史、现病史（根据ICHD诊断标准）；（3）中度和重度的前庭症状，所持续的时间在5分钟～72小时；（4）发作的患者一半以上与下面特征中的一个或以上相关：（a）头痛至少有以下几种特征中的两项：搏动性头痛、中度至重度头痛、单侧头痛、常规体育活动加重引起的头痛；（b）畏光和畏声；（c）具有视觉先兆；（5）不适用于ICHD-3（国际头痛分类）中的其他头痛类型或其他前庭性疾病的诊断。

健康对照组纳入标准：所有受试者身体健康、鼓膜完整，近期无上呼吸道感染病史，无急慢性前庭系统疾病史，无耳蜗急慢性病史，既往无神经系统和心血管疾病史，无中耳炎病史，无听力异常史，近期无前庭、神经相关性药物服用史，无梅尼埃病家族史。

对所有受试者行耳科常规检测，包括电耳镜、纯音测听以及声导抗，排除有耳科疾病、颅内占位性病变，中枢神经系统疾病、颈椎病、眼肌功能障碍等患者。

1.3 病史采集及耳科相关检查

详细记录所有患者的临床资料，包括性别、年龄、病史情况，完善耳鼻喉科专科体格检查及耳科常规检测，如电耳镜、纯音测听以及声导抗。MD患者纯音测听与oVEMP检测均在同一阶段进行，与oVEMP同时记录的听力并非一定处于下降期，对有必要的患者行影像学检测、前庭功能检测以及听力学其它相关检测。对所有oVEMP受试者在试验前进行详细的解释，包括试验目的、方法、有无危险性，并签署知情同意书。

1.4 oVEMP测量方法

采用尔听美公司查特EP/ASSR全功能听觉诱发电位分析仪，头戴式耳机，刺激声为90 dBnHL，测试频率分别为1000 Hz及500 Hz短纯音，重复率5.1次/s，扫描次数200次，带通滤波0.1～2 kH。受检者取仰卧位，用磨砂膏清除患者面部角质，接地电极置于前额正中，记录电极置于对侧瞳孔正下方距眼缘0.5～1.0 cm处，参考电极置于记录电极下方1.5～2.0 cm处。在测试给声时，测试者固定头位，45°角仰视双眼正中约1 m处的固定标记。分别记录双耳在500 Hz及1000 Hz频率处的振幅大小，从而计算出两个频率之间的振幅比率。

1.5 统计学分析

分别比较MD患耳与MD对耳、VM组、健康对照组的oVEMP振幅和频率振幅比。比较MD患耳与MD对耳的oVEMP振幅和频率振幅比，采用配对样本t检验；MD患耳分别与VM组、健康对照组进行oVEMP振幅和频率振幅比的比较，采用One-way ANOVA检验，总体差异有统计学意义后，再用Q检验比较每两组间的差异性。当P＞0.05时，认为差异无统计学意义，当P＜0.05时，认为差异有统计学意义，当P＜0.01时，认为差异有显著统计学意义。

患耳分别以VM组以及健康对照组为参照进行频率振幅比的受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析。ROC曲线下的面积（AUC值）为ROC曲线下与坐标轴围成的面积，正常范围在0.5-1.0之间，在AUC＞0.5的情况下，AUC越接近1，说明诊断效果越好。AUC＜0.5表示不符合真实情况，AUC=0.5表示诊断完全不起作用，AUC在0.5～0.7时表示诊断方法有较低准确性，在0.7～0.9时该诊断方法有一定准确性，AUC值大于0.9时该诊断方法有高准确性，并计算出临界点（cut-off值，即：灵敏度+特异度-1最大时对应值）及其对应的灵敏度和特异度，我们认为当频率振幅比值大临界点时，开始产生这两组数据的差异性变化。

对梅尼埃病患耳组频率振幅比分别行年龄、听力以及病程的相关性分析，计算出相关性系数r及其显著性，并以年龄、听力及病程做自变量，MD患耳振幅比为因变量，做多元线性回归分析，|r|越接近1表示相关性越强，|r|越接近0表示相关性越弱。显著性P＜0.05时认为存在明显的相关性。

2 结果

2.1 oVEMP引出情况

梅尼埃病组34例患者，有26例52耳能引出，引出率为76.47%，其中男11例，女15例，年龄28～71岁，平均年龄43.38±11.35岁；前庭性偏头痛组17例患者，有28耳能引出，引出率为82.35%，其中男3例，女11例，年龄29～62岁，平均年龄43.43±12.05岁；健康对照组15，有13例26耳能引出，引出率为86.67%，其中男6例，女7例，年龄24～67岁，平均年龄45.38±13.94岁。每两组年龄经独立样本t检验分析均无明显统计学差异。

2.2 振幅比较

经统计分析MD患耳组、MD对耳组、VM组及健康对照组在500Hz和1000Hz时的平均振幅得出：MD患耳组分别与其它三组相比，在500Hz时，P值分别为0.602、0.993、0.822，均大于0.05，提示无明显统计学意义；在1000Hz时，P值分别为0.258、0.145、0.106，均大于0.05，提示无明显统计学意义（见表1）。

表1 受试者振幅及频率振幅比参数Table 1 The Subjects’Parameters ofAmplitude and Frequency-amplitude Ratio

2.3 频率振幅比（1000/500Hz）比较

经统计分析MD患耳组、MD对耳组、VM组及健康对照组的平均振幅及频率振幅比（见表1），得出MD患耳组分别与其它三组相比P值均为0.000，均小于0.01，提示有显著统计学意义；另外MD对耳组与健康对照组比较P值为0.505，P＞0.05，无明显统计学意义。

2.4 ROC曲线分析

对MD患耳频率振幅比基于健康对照组行ROC曲线分析（见图1），得出ROC曲线下围成面积即AUC数值为0.84，所得AUC在0.7-0.9之间，提示频率振幅比对梅尼埃病患耳诊断有一定准确性。进一步计算出临界点（cut-off值）为0.86，此时灵敏度为0.96，特异度是0.65，提示当频率振幅比大于0.86时，认为参照健康对照组发生了这种频率振幅的特异性改变。

对MD患耳频率振幅比基于前庭性偏头痛组行ROC曲线分析（见图2），得出AUC数值为0.89，在0.7-0.9之间，提示鉴别有一定准确性。计算出临界点（cut-off值）为0.93，此时灵敏度为0.77，特异度为0.93，认为频率振幅比值0.93是区分MD与VM准确度最高的点。

图1 MD患耳-健康对照组ROC曲线Fig.1 The ROC Curve of MD Suffering Ear and Healthy Contral Group

图2 MD患耳-VM ROC曲线Fig.2 The ROC Curve of MD Suffering Ear and VM Group

2.5 梅尼埃病患耳组频率振幅比与年龄、听力、病程相关性分析

MD组患者，年龄在28～71岁间，平均年龄43.38±11.35岁；听力在18.13～70.27dB间，平均听力35.63±16.52dB；病程在3～76月间，平均病程23.42±19.67月；MD患耳组振幅比与年龄、听力、病程的Pearson相关性系数r分别为0.05、0.11、0.31，显著性分别为0.80、0.60、0.13，均大于0.05，提示无明显相关性（见图3-5）。

同时，以年龄、听力及病程做自变量，MD患耳振幅比为因变量，做多元线性回归分析，得出相关系数r2为0.12，提示无明显相关性。

图3 MD患耳频率振幅比与对应年龄散点图Fig.3 The Scatter Diagram of MD Suffering Ear and Their Ages

图4 MD患耳频率振幅比与对应听力散点图Fig.4 The Scatter Diagram of MD Suffering Ear and Their Hearing

图5 MD患耳频率振幅比与对应病程散点图Fig.5 The Scatter Diagram of MD Suffering Ear and Their Duration

3 讨论

近年来在MD诊断方法中有许多新进展，如冷热试验、耳蜗电图及内耳钆造影等，每种检查各有特点但也各有局限性。冷热试验着重描述MD水平半规管的状态，晚期MD患者可表现为水平半规管的瘫痪，但早期的MD往往缺乏特异性，文献对于MD水平半规管受累报道的异常率差异较大，另外，冷热水试验诱导受试者产生眩晕呕吐等前庭症状使得许多病人无法耐受。耳蜗电图对MD内淋巴积水判断有一定价值，但文献普遍报道的敏感性和特异性差异大[9-11]，耳蜗电图在具体操作时可能对鼓膜造成损伤且较为繁琐，记录过程也耗时。内耳钆造影[12]是进行鼓室或静脉注射造影剂后行核磁共振检查，对内淋巴积水有较为直观的判断，但是，内耳钆造影对内淋巴积水的判读缺少统一标准，且对于设备技术的要求高，不易普及。VEMP通过肌电生理能很好反应耳石器及前庭传导通路的异常状态，主要特点是无创性、简便性以及较高的特异性。如果VEMP能作为梅尼埃病的诊断工具那将会给临床带来更多便捷，所以本次试验着重于VEMP对梅尼埃病的诊断研究。

本次试验梅尼埃病患者的引出率为76.47%，前庭性偏头痛组为82.35%，健康对照组为86.67%，与一些国内外的报道相近[13-15]，这也确保了大部分受试者可以采取VEMP检测。但VEMP引出率所受影响因素较多，尤其是梅尼埃病的病程与分期，后续还需要大样本的研究。

振幅是VEMP中的一项最基本指标，直接反应的传导电位的强弱变化。本研究中患耳与健康对照组振幅大小对比无明显统计学意义。国外有一些研究显示梅尼埃病患侧甚至双侧可出现振幅减小[1,14,16]。Manzari等[17]报道在梅尼埃病发作期以及早期，VEMP振幅出现增大，尤其是oVEMP表现更为显著。综合这些研究与本次试验，临床上梅尼埃病单纯的振幅参数所受影响因素较多，虽能反应前庭传导通路的一些特征，但对梅尼埃病的诊断不够明确。

频率振幅比是VEMP检测中的一项新兴研究指标，即两个频率之间的振幅比值，在过去的一些研究中发现梅尼埃病存在频率调制的现象[18]，即正常人一般能在500Hz处引出VEMP最佳波形，而梅尼埃病患者的最佳引出频率往往出现异常，这种最佳频率迁移的机制目前仍在探索中。2005年Node M[19]对梅尼埃病患者进行了不同频率的研究并推测球囊的形态学变化产生了VEMP参数的改变。进一步研究[14]发现内淋巴积水可能是导致这一现象的根本原因。内淋巴积水能造成膜迷路膨胀，使球囊、椭圆囊与各自附着处的面积增大从而增加了传导的敏感性，这种传导敏感性的变化产生了VEMP频率特性的改变；另有学者[20]研究认为内淋巴积水造成了球囊、椭圆囊的僵硬度增加，使得传导阻抗变大从而减少声波在内耳中的低频传播，此时这种高频传导的优势就体现在VEMP最佳引出频率的上移。VEMP频率调制的具体原因还没有得到明确的证实。一些研究发现相比于cVEMP，oVEMP更易引出这种频率特性，而且变化更为突出，学者[21]研究发现椭圆囊通过粘膜层附着于骨质，没有球囊与骨质结合的紧密，更易受到内淋巴液体的影响。所以我们这次试验也是着重测试oVEMP的这种频率特异性变化。当然选择合适的频率也是试验的关键因素，有一些研究[14,18,22]曾报道1000Hz可能是绝大多数MD最佳引出频率，Singh NK[23]在2016年试验了500Hz,750Hz,1000Hz以及1500Hz这几个频率来寻找诊断梅尼埃病频率调制的最佳组合，发现1000/500Hz这组频率振幅比最为突出。本次试验选取了1000/500Hz频率振幅比目的是为了进一步明确及探究其在梅尼埃病中的诊断意义，分析所得MD患侧1000/500Hz振幅比显著高于MD对耳及健康对照组且具有统计学意义。进一步对患侧耳频率振幅比行ROC曲线分析，得出频率振幅比对于MD的诊断具有一定的准确性，临界值为0.86，此时诊断MD的灵敏度高达96%，而特异度也有65%。另外，频率振幅比参数是同一个受试者频率与振幅的比值，脂肪厚度、肌张力等干扰因素对频率振幅比都没有直接影响，所以频率振幅比能更为纯粹的反应患者前庭功能。值得注意的是本次研究梅尼埃病对耳与健康对照组相比未出现这种频率调制变化，与Jaswinder S.[24]所得结果一致。上述研究提示了1000/500Hz振幅比对于梅尼埃病的诊断价值，临床上需要更进一步的研究这种辅助诊断有什么限制因素或者影响因素，这种影响因素的排查对频率振幅比作为一种诊断工具的评估十分关键，但目前国内还无相关的研究。所以在本试验中又进行了一些相关因素的分析。文献报道[25-27]正常的健康衰老和半规管裂会引起VEMP频率调制现象。老年人与年轻人相比更容易发生VEMP异常，这可能跟他们椭圆囊与前庭传入神经退化有关。那这种年龄诱导的频率振幅相关性的改变是否会影响频率振幅比对MD的检测？此次对梅尼埃病患耳频率振幅比与年龄进行了相关性测试，发现两者不存在明显相关性，所以年龄对梅尼埃病患耳的频率调谐变化不构成明显干扰，尽管本次试验选取健康对照组的年龄是与之匹配的。另有不少报道指出VEMP的引出率下降或者振幅下降与听阈的下降相关，李斐等[28]对79例不同听力分期的单侧梅尼埃病患者发作间期进行VEMP检测，健康对照组振幅以及振幅不对称比，在对比轻度听力下降组时差异无统计学意义，而对比中重度听力下降组时差异有统计学意义，同时轻度听力下降组与中重度组也存在统计学差异。梅尼埃病分期也是依据听力情况，Niu XR等[29]测试了1-4期MD的cVEMP和oVEMP的异常率分别为20%和40%、50%和50%、59.3%和70.4%、100%和100%。根据这些研究可以看出VEMP的一些测试结果与梅尼埃病患者的听力或者说分期存在着一定的关系。所以本次研究进一步探究频率振幅比与听力的相关性，所得结果显示患耳频率振幅比值与听力无明显相关性。所以虽然听力或分期影响到VEMP的一些指标，但对于oVEMP的频率振幅比影响是不明显的。另外，考虑梅尼埃病病程、发作频率及发作次数差异较大，关于病程长短是否会影响患耳oVEMP的频率振幅比，尚无明确文献报道。本研究通过对梅尼埃病患耳频率振幅比与病程相关性测试，发现两者不存在明显相关性。当然，本研究样本数量相对较少，后续还要更多大样本的研究来进一步明确。综上，频率振幅比与年龄、听力及病程无明显的相关性，作为梅尼埃病的辅助诊断参数具有较好的稳定性和独立性。

梅尼埃病和前庭性偏头痛是临床较常见的眩晕疾病，但有时候鉴别相对困难。临床上鉴别这两种疾病的方法主要是依据患者病史，MD主要伴随听力的减退而VM主要伴随偏头痛的发作，但这两种疾病也可表现出相似的临床症状，特别是病程早期，所以鉴别存在着不小的困难。本次试验计算出MD跟VM的频率振幅比值存在着比较显著的统计学差异，计算出两种疾病的频率振幅比临界点为0.93，灵敏度为77%，特异度达到了93%，这非常有利于这两种疾病的鉴别，能减少了带有偏头痛症状MD的漏诊。国外有学者[30]联合频率振幅比、振幅不对称比、冷热试验这三个方法来区分VM和MD，发现也具有较好的诊断效果。频率振幅比变化是基于膜迷路积水导致的一系列前庭通路的破坏，而前庭性偏头痛经研究无这种病理改变[31]，所以认为无明显的频率振幅变化，当然一些MD与VM存在的交叉机制还需要进一步研究。在临床上碰到一些难以区分的MD与VM，特别是对于带有偏头痛症状的MD，或是伴波动性听力下降的VM可以考虑用频率振幅比来做主要的辅助鉴别工具。

频率振幅比参数作为梅尼埃病的辅助诊断还存在着一定的缺陷，梅尼埃病患者中也有部分病人无法正常引出VEMP波形，对于这些患者就无法采取频率振幅的测试。此次的试验也都是基于正常引出者，对反应整个梅尼埃病的普遍性还是存在着一些不足。后续可进行骨导的VEMP测试来提高引出率。