乳腺导管原位癌X线特征与病理核分级及不同肿瘤因子表达相关性

马发鹏，常宝，王时茂，何青梅，任伟，刘孝洁

乳腺导管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是起源于乳腺终末导管，导管内恶性上皮系统克隆性增殖，光镜下未侵犯基底膜的非浸润性癌，临床上缺乏典型症状和体征，多在X线检查时发现，比浸润性导管癌预后好，早发现、早治疗尤为重要[1]。DCIS检查方法很多，乳腺X线检查目前是诊断DCIS不可替代的方法[2-3]。本研究观察DCIS的X线影像特征以及与病理分型和HER2、ER、PR表达的相关性。

材料与方法

1.一般资料

回顾分析我院经手术病理证实的DCIS共113例，均为女性，年龄26～89岁，平均51.33岁，以40～60岁最多。

2.方法

采用GE公司Senographe Essential全数字乳腺机，常规摄取头尾位和内外侧斜位，必要时加摄局部加压放大摄影。所有病例均经手术、活检病理确诊。影像诊断由两位专业从事乳腺诊断工作医师采用盲法分析图像，意见不一时由另外医师参与并综合意见作出诊断。按照病变X线影像分为单纯钙化、单纯肿块、不对称影和结构扭曲、肿块伴钙化、不对称影伴钙化和结构扭曲伴钙化；分析各种征象特点，分析钙化的形态、分布、数目，分析肿块的形态、密度和边缘。

3.病理学检查

组织标本用10%中性甲醛固定，石蜡包埋，4 μm连续切片，采用SP法进行免疫组织化学染色，根据检测结果由2名有经验的病理医师做出病理结论，将DCIS分为高级别和非高级别(低级别和中级别合称)。根据免疫组化结果，ER、PR>10%为阳性；HER2为阳性，HER2+和-为阴性，HER2者需要进一步FISH检验，根据基因拷贝数扩增情况分为阳性和阴性。根据以上标准本组病例分为HER2阳性组、ER阳性组和三阴组。

4.统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行分析，计数资料采用例数表示，统计分析采用行×列表χ2检验，分析X线影像、病理核分级与ER和PR、HER2表达的相关性，P<0.05有统计学意义。

结 果

本组113病例中，出现钙化85例，约占75.2%，而其中单纯钙化较少，大部分为实质病变伴钙化(图1～4)，即肿块伴钙化、不对称影伴钙化和结构扭曲伴钙化，共72例，另外还有单纯肿块、不对称影和结构扭曲影等(表1)。本组病例HER2阳性组58例(50.4%)，ER/PR阳性组47例(42.5%)，三阴组仅8例(7.1%)。HER2阳性组、ER/PR阳性组、三阴组与DCIS的影像表现的关系情况如表1，三组间X线影像表现差异具有统计学意义(χ2=56.85,P<0.01)。三阴组病例较少，两两相比HER2和ER阳性组间有意义(P<0.01)。

表1 DCIS的影像表现与3组间分布情况 (个)

本组病例核分级中，高级别病例多于非高级别(中级别和低级别)病例，病例核分级与HER2、ER/PR的表达关系如表2。HER2阳性组以高级别为主，ER/PR阳性组以非高级别为主，三阴组以高级别为主但病例数较少。HER2阳性组与ER/PR阳性组间差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 3组及病理核分级关系 (个)

钙化特征：在本组113病例中有85例出现钙化，其中HER2阳性组钙化有50例，ER阳性组钙化有30例，三阴组钙化有5例。HER2阳性组钙化形态以线状分枝状钙化最多占19例；钙化分布特征以段样分布为主占23例；钙化数量以多发和多量钙化为主占32例(图1、2)。ER阳性组钙化形态以细小圆点钙化占多数为15例；分布类型以区域性分布为主占16例；钙化数量以少许钙化为主占21例(图3、4)。三阴组钙化病例数较少没有特异性。钙化的形态、分布和数目与HER2和ER/PR表达有关(表3)，两者之间钙化特点的差异具有统计学意义(P<0.05)。

表3 钙化的形态、分布和数目与HER2、ER/PR表达关系 (个)

肿块特征(图1、3)：本组中单纯肿块11例，肿块伴钙化27例，出现肿块病例共38例(33.6%)。肿块高密度23例，等密度15例。形态上类圆形17例，类椭圆形6例，分叶状9例，不规则形6例。边缘出现毛糙17例，边缘模糊不清10列，边缘部分较清8例，边缘较清晰3例。

图1、2 病变高级别，HER2阳性。 图1 56岁，斜面示右乳内上不对称影及结节影，边缘毛刺，内多发线状分枝状钙化，段样分布(箭)。 图2 53岁，斜面示右乳内上方范围广等密度不对称影，无明确边界，内多发线状分枝及不定性钙化，段样分布(箭)。 图3、4 病变非高级别，ER/PR阳性。 图3 45岁，轴面示右乳上方局部等密度类结节样及结构紊乱影，境界不清，内数个点状钙化，区域分布(箭)。临近外侧良性病变术后改变(长箭)。 图4 57岁，轴面示右乳上方团片状结构扭曲，并腺体纠集，内大量多形性钙化，区域分布。

讨 论

DCIS是临床上女性常见的一种癌症，临床上最关键的是早诊断和早治疗，目前临床主要治疗方法是手术、化疗和激素疗法，相对生存率可达97%，而发现不及时可发展为浸润性癌[4-5]。组织学活检是诊断DCIS最为准确的方法，但乳腺穿刺属于侵入性检查，不适合作为常规检查手段，而综合选用影像学检查方法，研究影像特征与病变、病理组织学相关性进而早期诊断是人们所期待的。目前DCIS的检查方法很多，由于DCIS病变特征，乳腺钼靶X线检查已成为诊断DCIS不可替代的首选检查方法[6]，90%的DCIS是通过钼靶X线检查发现的。

1.X线影像

DCIS的X线影像表现多样，其中最主要的是钙化，钙化的形态、分布和数目在影像上有直观的表现。乳腺癌钙化是由于病变细胞变性坏死，引起坏死区钙盐在导管内沉积，或者肿瘤细胞分泌钙质形成[7]；另外是由于坏死细胞本身或病灶边缘坏死细胞残屑钙化；因而，乳腺癌的钙化可以在病灶中央，也可以出现病灶边缘区，这一点区别于良性钙化。DCIS单独出现钙化几率较少，大部分是实质病变伴钙化，不对称影伴钙化、肿块伴钙化和结构扭曲伴钙化，钙化形态大多是微小线样、分支样、微小点状，也有多形性和不定形钙化[8]。本组中出现较多的是线样分支样钙化和微小点状钙化。钙化的分布以段样分布为主，其次是簇状分布，但区域分布也应该多加关注，本组病例中区域性分布也较多。钙化数量以多发和大量微小钙化为主，大部分>30枚；而钙化数目<30枚的病例中，分布多以局限性簇状分布为主，有些病例在常规轴、斜面上看不到明显钙化，加压放大后才可以看到模糊细小钙化，且钙化多较聚集。

DCIS临床上大多数(>85%)触不到肿块，而肿块性病变影像上大多是肿块伴钙化，单纯肿块较少。DCIS影像上肿块密度多为高密度，形态近圆形或近椭圆形，部分出现分叶，边缘毛刺或边缘模糊为主。因此，肿块的边缘更为重要，肿块的密度和形态会带来误诊，这也恰恰说明DCIS非浸润低恶性特征。本组中出现肿块病例共38例占33.6%，相对并不少，这一点可能是由于患者出现了临床症状或自己触到肿块体征之后才去就诊有关。随着乳腺普查的开展和人们对乳腺癌的警惕性提高，DCIS会越来越早被发现。

2.DCIS病理因子概述

DCIS是一组异质性病变，肿瘤细胞未侵犯基底膜和周围间质，依据核级分为高级别、中级别、低级别(高级别和非高级别)。ER、PR、HER2是临床上最具代表性的受体基因，ER、PR是正常乳腺上皮细胞中存在的性激素受体，当细胞发生癌变时，ER和PR出现部分和全部缺失，如果细胞仍保留ER和PR，称为激素依赖性乳腺癌。ER和PR阳性时病变预后较好，同时提示临床上可以使用内分泌治疗，内分泌治疗有效率可>80%[9]。HER2是一种络氨酸蛋白原癌基因，在调控癌细胞生长、增殖及分化中有重要作用，正常乳腺中呈低表达，它的过渡表达表示预后不好，同时提示临床上要进行生物靶向治疗。因此，病理上检测HER2、ER和PR可以指导DCIS的临床治疗选择。

3.DCIS的X线影像与病理学因子相关性

DCIS的X线影像征象与ER、PR、HER2的表达的关系受到越来越多的重视。DCIS的影像表现是病变病理过程的反应，也体现了病理因子的表达，影像表现比较多样，有时候可以看到良性病变的征象，研究DCIS的影像特征离不开病理的研究。在DCIS病例中HER2阳性组病例多于ER/PR阳性组，超过50%病例，HER2高表达为主，而HER2在浸润性乳腺癌中往往是低表达[10]，这进一步说明了DCIS非浸润性。HER2高表达病例中大多是高级别DCIS，高级别病例占81.0%(47/58)，HER2有增强肿瘤细胞运动能力，增强肿瘤细胞侵袭性，其过度表达则恶性程度高，预后差，因此，DCIS病变出现HER2高表达提示病变出现微浸润可能。DCIS钙化病例中HER2阳性组多于ER/PR阳性组(50/85、30/85)，HER2高表达病例钙化多表现为线状分支状钙化，段样分布，其次是成簇分布，钙化数量多发或呈大量钙化，因此，HER2的表达与钙化有关，且在钙化病变中呈高表达，也提示了病变有一定侵袭性。这一点我们和Sartor等[11]的研究结果不太一样，另外Elsamany等[12]认为HER2在钙化特征中呈低表达，因此HER2在钙化中表达关系尚需进一步研究。本组中ER/PR阳性组病例占42.5%，ER/PR阳性组中大多为非高级别DCIS，ER/PR高表达与非高级别相关。ER/PR阳性中钙化多表现为微小圆点状钙化，区域性分布，其次是成簇分布。大多病例钙化数量较少，有些钙化为数个，部分需要加压放大后才可显示，ER/PR的表达与钙化特征有关[13]。但ER/PR阳性高表达病例的钙化形态、分布和数量均与HER2阳性组有差异性，ER/PR阳性的钙化表现是否也体现了病变侵袭性低、预后好。

关于成簇分布的钙化，钙化多为微小圆点和无定型钙化，呈中间型钙化(现标准列为疑似恶性钙化)，数量没有特征，有的多有的少，钙化边缘往往较模糊，多为HER2阳性高表达和高级别病例。这种成簇分布、形态多形细小疑似恶性钙化，边缘模糊也是预测HER2表达的影响因素，是诊断DCIS的重要参考指标。三阴组病例以高级别为主，钙化只有多形性和线状分支钙化，钙化以多发为主，病例较少临床价值有待研究。

DCIS的非钙化性病变，不对称影和结构紊乱是最多见的X线影像，病变没有确切边界，与腺体成分重叠，内部夹杂有脂肪成分，影像诊断中易低估；不对称影和结构紊乱较易出现在ER/PR阳性组和非高级别病例中，生物学行为偏良性，诊断中需要综合分析。不对称影和结构紊乱单独出现的病例相对较少，常伴有钙化出现，不对称影伴钙化和结构紊乱伴钙化在HER2阳性组和ER/PR阳性组的差别没有统计意义。非钙化性病变另一个重要表现是肿块，肿块性病变较易出现在浸润性导管癌中，DCIS中很少出现，DCIS中单纯肿块多出现在ER/PR阳性组中，而肿块伴钙化病例多出现在HER2阳性组中。结构紊乱是肿块的初级阶段，肿块是结构紊乱的逐渐发展，DCIS是浸润性癌的前体阶段[8,14]。因此，DCIS早诊断和早治疗对于延缓甚至阻止病变进一步发展非常重要。非钙化性病变有时候会诊断困难，需要综合考虑，有时需结合临床及进一步彩超、磁共振检查。

综上所述，DCIS的X线影像表现具有一定特征性，其影像表现与病理及组织生物学表达间具有相关性，尤其在钙化形态、分布和数量上与HER2、ER/RR的表达相关，反映了肿瘤组织的某些生物学行为，对在临床治疗方案选择具有一定价值。