川崎病急性期血清胱抑素C水平与冠脉病变的关系

吴 凡，汤卫红，叶 姗，潘 炜

(杭州市儿童医院内三科，浙江 杭州 310014)

川崎病(Kawasaki disease，KD)，也就是皮肤黏膜淋巴结综合征(mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS)，是一种以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性小儿疾病。冠状动脉病变(coronary artery lesions，CAL)是川崎病的主要并发症，包括冠脉扩张、冠脉瘤等，是儿童期后天性心脏病的主要病因之一[1]。有研究显示，川崎病并发CAL的患儿，其成年后发生早发心血管不良事件的危险性更高[2]。目前尚无可靠确切的实验室指标用于诊断川崎病及其继发的CAL。

胱抑素C(Cystatin C，CysC)是一种碱性小分子蛋白质，原尿中的CysC几乎全部被近曲小管重吸收并分解，并不进入血液循环；同时其分泌量较为恒定，浓度不受饮食、身高、体重等影响，干扰因素较少，是反映肾小球滤过功能的可靠指标。CysC也是儿童肾小球滤过率评估的首选筛选指标[3]，故其在临床中多被用于评估肾功能。但近年有学者发现其与川崎病合并CAL有关[4]。本研究回顾性分析川崎病患儿的临床资料，探讨血清CysC水平和川崎病急性期合并CAL的关系，判断CysC是否可以作为预测川崎病并发CAL的标志物，进而对临床评估川崎病及其预后提供帮助。

1研究对象与方法

1.1研究对象

收集杭州市儿童医院2017年1月至2019年6月期间发病<1周且因川崎病收治住院的235例患儿。纳入标准：①符合川崎病(包括不完全川崎病)诊断标准[5]；②应用静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobin，IVIG)、阿司匹林等药物前已经完善超声心动图检查并评估冠状动脉病情；③年龄<5岁。排除标准：①各种明确原因所致的肝肾功能损害、贫血、低白蛋白血症、营养不良等；②发病近半年内曾使用人血蛋白提取物类药物、激素类药物或各种影响肝胆代谢的药物；③有重要器官及内分泌、血液系统疾病史者；④早产儿。本研究已取得患儿监护人知情同意。

1.2方法

收集川崎病患儿应用IVIG及阿司匹林治疗前的实验室检查数据：血常规、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、常规血生化检查、血清CysC，如有多次测定取其最高值。所有入组患儿均根据身长/身高(H)、体重(Wt)，计算体表面积(body surface area，BSA)，记录患儿超声心动图检查结果，包括左冠状动脉(left coronary artery，LCA)、右冠状动脉(right coronary artery，RCA)、左前降支(left anterior descending，LAD)的动脉内径，计算经BSA校正的Z值，评估冠状动脉病情。根据冠状动脉有无病变，将患儿分为CAL组(n=114)和无CAL组(n=121)。

1.3评价标准

CAL：左冠状动脉前降支或左冠状动脉主干或右冠状动脉内径Z值≥2；或初始Z值<2，随访中Z值下降幅度≥1，Z值计算标准参照文献[6]。低白蛋白血症：血浆白蛋白<35g/L。贫血：外周血血红蛋白1～4月龄<90g/L，>4～6月龄<100g/L，>6月龄～6岁<110g/L，>6～14岁<120g/L。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组临床特征比较

CAL组患儿共114例，其中男性91例，占79.8%，女性23例，占20.2%；<2岁患儿79例，占69.3%，2～<5岁患儿35例，占30.70%。无CAL组患儿共121例，其中男性40例，占33.1%，女性81例，占66.9%；<2岁患儿49例，占40.5%，2～<5岁患儿72例，占59.5%。CAL组中男性、<2岁、合并贫血、合并低白蛋白血症的患儿比例，以及白细胞计数、血小板计数、CRP、CysC水平均较无CAL组高，差异均有统计学意义(均P<0.05)，而ESR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 CAL的影响因素分析

以CAL作为因变量，将表1中差异有统计学意义的指标作为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，男性、血小板计数、CysC是川崎病患儿急性期发生CAL的独立危险因素(均P<0.05)；而年龄<2岁、白细胞计数、合并贫血、合并低白蛋白血症、CRP与发生CAL无显著的相关性(均P>0.05)，见表2。

表1 CAL组与无CAL组临床特征比较Table 1 Comparison of clinical characteristics between CAL group and n-CAL

注：*表示M(P25～P75)。

表2 川崎病急性期合并CAL的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of CAL in acute stage of Kawasaki disease with coronary artery disease

2.3 CysC水平对是否发生冠脉病变的预测分析

ROC曲线显示CysC水平曲线下面积为0.861(95%CI：0.818～0.904)。当CysC水平预测界值为0.95mg/L时，获得最大约登指数为0.58，其敏感度为64.6%，特异度为93.4%，见图1。

图1 CysC水平预测川崎病急性期发生CAL的ROC曲线Fig.1 The ROC curve of CysC level predicting the occurrence of CAL in the acute stage of Kawasaki disease

3讨论

3.1 CysC升高与血管炎性反应

CysC作为评估肾功能的经典指标，有研究发现其在血管病炎症反应及局部病变中亦扮演着重要角色，血清CysC水平可以反映急性冠脉综合征患者血管病变的严重程度，而且较高的CysC水平对血管病变的严重程度具有预测价值[7]。半胱氨酸组织蛋白酶(cysteinyl cathepsins，Cats)是参与破坏动脉管壁结构的组织蛋白酶，而CysC的主要作用是抑制Cats的分泌，血管炎症反应可刺激心肌细胞产生Cats，CysC便会代偿性生成增多。此外，血管壁局部病变过程中平滑肌细胞(smooth muscle cells，SMC)也可移入内膜、局部增殖，破坏原有弹力纤维结构，同时产生转化生长因子，可直接刺激诱导CysC生成增多。川崎病的主要病理改变为全身性血管炎，最易累及冠状动脉，发生过病变的冠状动脉局部血管壁结构受到破坏，远期会出现血管弹性降低、功能减弱，随着年龄增长，可能出现冠脉狭窄、内膜钙化，甚至发生急性冠脉综合征等严重冠心病表现[8]。多位学者认为CysC水平升高与多种心血管疾病的不良结局有关，包括周围血管病、主动脉瘤、冠心病、心力衰竭等[9-11]。

3.2 CysC在川崎病急性期合并CAL的预测价值

本研究发现CysC水平在川崎病急性期发生CAL的患儿中显著高于无CAL的患儿(P<0.01)，考虑到川崎病复杂的病理生理机制，发生CAL的其他常见危险因素也被纳入研究，结果显示CAL组与无CAL组男性、<2岁、合并贫血、合并低白蛋白血症的患儿比例及血小板计数、CRP比较差异均有统计学意义(均P<0.01)，这与谢添[12]的研究结果基本一致。而ESR在两组间比较差异并无统计学意义(P>0.05)，可能与川崎病发病早期炎症反应相关代谢产物分泌水平尚未稳定、影响因素较多、诊断特异性低有关。Logistic回归分析提示CysC水平与男性、血小板计数皆为预测川崎病并发CAL的独立危险因素(P<0.05)，说明CysC可作为预测川崎病并发CAL的指标，其原因可能是病理情况下，尤其是川崎病急性期时炎症性细胞因子如白介素-1(interleukin-1，IL-1)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)分泌增多，CysC产生增多，进而对心肌细胞分泌的组织蛋白酶活性起调节作用。Gupta-Malhotra等于2003年的研究比较了川崎病急性期患儿与先天性心脏病经术前评估健康患儿的CysC水平，发现川崎病急性期患儿的CysC水平更高，但该项研究未对川崎病患儿是否合并CAL进行评估。姜毅等[13]研究认为合并CAL患儿的CysC水平较未发生CAL患儿更低，这一差异在川崎病急性期、亚急性期有统计学意义，在恢复期并无统计学意义，其结果可能与该研究中入组患儿样本量少、年龄跨度大，是否学龄期儿童CysC分泌量更稳定、受干扰因素更少，IVIG是否含有外源性类CysC样作用的物质等问题有关。为更好地评价CysC的预测价值，本研究进一步对血清CysC水平的诊断效率进行分析，ROC曲线显示当CysC界值为0.95mg/L时，敏感度为64.6%，特异度为93.4%，有较高的预测价值。说明临床上川崎病急性期患儿血清CysC水平高于0.95mg/L时，并发CAL的可能性较大，应采取更积极的治疗及预防措施，改善川崎病患儿远期预后，亦对患儿青壮年期心血管不良事件的一级预防有积极意义。

血清CysC水平的测定相对简易、经济、快速，是较为理想的临床标志物，对预测尚未使用IVIG的急性期川崎病患儿是否发生CAL有一定价值。但本研究为单中心临床研究，未能对患儿进行CysC的动态监测，缺乏使用IVIG、阿司匹林等治疗后的相关随访资料，还需进一步进行相关研究，以明确CysC水平对于川崎病患儿预后的预测意义。