前列腺癌骨转移病人唑来膦酸不同给药间期疗效比较

前列腺癌是男性最常见的非皮肤性恶性肿瘤[1]。骨转移是前列腺癌常见的发病原因。骨转移造成各种骨相关事件(skeletal-related events，SREs)，包括骨折、高钙血症、脊髓抑制及严重疼痛[2]。这些骨相关不适增加了姑息性放疗及骨手术的可能，降低了病人生活质量[3-4]。唑来膦酸(zoledronic acid，ZA)为第3 代磷酸盐咪唑衍生物，可抑制破骨细胞活性，阻断破骨细胞介导的骨基质的吸收，同时可以抑制疼痛介质释放，缓解疼痛，降低SREs的发生率[5]。唑来膦酸最佳的给药间隔并不明确。标准给药间隔为每4周1次，来源于经验。本文探讨前列腺癌骨转移病人唑来膦酸每4周1次及每12周1次临床疗效的差异。

对象与方法

一、对象

2016年12月～2018年1月我院收治的前列腺癌骨转移病人52例。纳入标准：(1)病理学诊断为前列腺癌；(2)全身骨扫描诊断为骨转移；(3)血清肌苷<140 μmol/L(即<1.5倍的正常值上限)；(4)ECOG评分≤2分；(5)矫正血清钙2.0～2.9 mmol/L；(6)年龄>18岁。排除标准：脑转移；前期(12个月内)接受双磷酸盐、地诺单抗或骨靶向放疗药物治疗；治疗时间未满1年。所有病人均签署知情同意书。52例病人中，唑来膦酸每4周1次组(A组)25例，每12周1次组(B组)27例。两组病人临床基线资料比较，差异无统计学意义。见表1。

表1 两组病人临床基线资料比较

注：*NRS评分：0无痛，1～3轻度疼痛，4～6中度疼痛；7～10重度疼痛

二、方法

1.治疗方法：在内分泌治疗(皮下注射戈舍瑞林缓释剂 每次3.6 mg，1次/4周；口服比卡鲁胺片每次 50 mg，1次/天)基础上，每100 ml生理盐水加入唑来磷酸(江苏正大天晴药业公司生产)4 mg持续静脉滴注，滴注时间不少于15分钟，分为A组和B组。每个病人加服钙剂(约1200～1500 mg/d)及VitD3(400～800 IU/d)。给药时间1年。

2.随访：随访时间为注射前及治疗0、12、24、36、48、60周。随访指标：SREs(包括病理性骨折、骨放疗或手术治疗、脊髓压迫)发生率；第一次出现SREs时间；骨发病率(skeletal morbidity rate，SMR)：任何SRE发生次数除以时间间隔(至少间隔3周)；疼痛数字量表(numericalrating，NRS)评价骨痛及镇痛药用量；骨转移标志物(uNTX/Cr ratio)；监测和记录所有的副作用：包括严重程度及药物相关性；常规监测血常规、电解质；密切监测颌坏死可能(治疗前行全下颌拍片)、非典型股骨骨折。骨扫描为24周、48周。有效标准：按病人主观痛感改变及镇痛剂用量情况分为4 级。Ⅰ级(无效)：疼痛无改变或加重(<25%)，镇痛剂用量维持原量或加量。Ⅱ级(好转)：疼痛减轻或好转(25%～50%)。镇痛剂用量稍减或维持原量。Ⅲ级(显效)：疼痛明显减轻(50%～75%)，镇痛剂用量显著减少。Ⅳ级(完全缓解)：疼痛基本消失(>75%)，停用镇痛剂。Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ为有效。治疗后复查骨显像骨转移灶的评价标准分为4级：Ⅰ级(显效)：骨显像检查证实所有部位的转移灶出现钙化或消失；Ⅱ级(有效)：骨显像显示转移灶数目减少50%以上；Ⅲ级(好转)：骨显像显示转移灶数目减少>25%；Ⅳ级(无效)：骨显像显示转移灶数目<25%或无变化甚至增多。Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ为有效。不良反应按WHO标准分为1～4级。

三、统计学方法

结 果

1.两组临床效果比较：所有病人均完成1年的治疗。A组平均注射唑来膦酸12次，B组为5次。A组中有16例(64.0%)、B组中有9例(33.3%)病人出现治疗拖延，两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。A组中5例(20.0%)、B组中6例(22.2%)出现了至少1个SRE，两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组间首次SRE时间均在30周左右，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组中最常见的SREs为骨放射治疗(A组：B组=2[8.0%]∶2[7.4%]，P>0.05)，其次为病理性骨折(A组：B组=1[4.0%]∶1[3.7%]，P>0.05)，差异均无统计学意义，均无明显的颌坏死和确诊的非典型股骨骨折。两组平均SMR值/每年无明显差异(A组∶B组=0.46∶0.50，P>0.05)。NRS评分及及止痛药用量各监测时间点均无明显差异。uNTX/Cr率仅在48周时B组高于A组，其他时间两组无明显差异。骨转移灶缓解：24周及48周时骨扫描显示两组骨转移灶控制情况无明显差异(P>0.05)。见表2。

2.药物相关不良反应：A组7例(28.0%)、B组5例(18.5%)出现药物相关不良反应。最常见的不良反应是发热(A组3例、B组2例)，该不良现象常见于施药后12～36 小时， 体温37.0～38.5℃，对症治疗后均缓解。两组均有2例出现血肌酐升高，且均在治疗36周后出现，提示存在剂量累积效应，给予对症处理后均能继续治疗。A组出现1例消化道反应，表现为恶心、食欲下降。B组1例出现低钾血症，但是否与治疗有关很难判定。两组均未出现3级及以上的不良事件。见表3。

表2 两组时间相关的疼痛、uNTX/Cr、骨转移灶缓解情况比较

注：*表示48周时两组，P<0.05

表3 两组不良反应发生率比较[例(%)]

讨 论

晚期前列腺癌骨转移多为姑息性治疗，目的在于缓解骨痛，改善运动机能，预防SREs发生。抗吸收骨靶向治疗药物(bone-targeted agents，BTAs)如唑来膦酸及地诺单抗，均被证实可延缓恶性肿瘤骨转移发生SREs的中位时间及缓解疼痛症状[6]。

针对乳腺癌骨转移的ZOOM试验及OPTIMIZE-2试验中，所有病人预先给予唑来膦酸每4周1次治疗9～15个月后，随机分为每4周1次治疗组及每12周1次治疗组，最终结果显示，两治疗组治疗效果(SRE发生率、SMR、uNTX)及不良反应均无明显差异[7-8]。Andrew等[10]针对1822例未行双磷酸盐治疗的乳腺癌、前列腺癌及骨髓瘤的骨转移病人，给予每1个月1次或每3个月1次唑来膦酸治疗2年，最终结果显示不同恶性肿瘤的骨转移病人，两种不同间期的治疗方式，在SREs、sICTP、分层CMH检验、BPI疼痛评分及不良反应方面，比较发现3个月1次治疗效果不次于1个月1次。本临床研究显示，唑来膦酸每12周1次治疗剂量，对减少前列腺癌骨转移所致SREs发生率不差于每4周1次治疗剂量。两组出现SREs比例无明显差异，SMR两组未有明显差异。

一项针对转移去势抵抗前列腺癌(mCRPC)病人的试验表明，643例病人随机分为唑来膦酸组及安慰剂组，结果表明，唑来膦酸能减少SREs的发生率，缓解骨痛，同时能降低血清BALP水平及减少尿骨吸收标志物(uNTx，吡啶啉、脱氧吡啶啉)，对骨转移灶治疗有效，不能改善总生存率[9]。本研究发现，唑来膦酸不论每4周1次还是每12周1次，在标准剂量4 mg下，均能有效缓解骨痛。本研究仍有部分病人疼痛未有缓解，可能与广泛骨转移有关。对于前列腺癌骨转移的病人，建议每天补充钙剂1200～1500 mg和维生素D400～800 IU[11]。

NTX 是1型胶原纤维的分子间交联物质，具有独特的氨基酸序列及交联α2氮端肽，是骨分解破坏特异性最高的指标。uNTX/Cr为肌酐纠正尿N-末端肽为临床检测指标。胡晓晔等[12]针对肺癌为主恶性肿瘤骨转移研究发现，在基线uNTX /Cr水平升高的病人中，唑来膦酸治疗后降至正常者SREs的发病率均低于未降至正常者，基线uNTX /Cr水平与骨转移后生存无显著相关性。ZOOM研究显示，就单独NTX，两治疗组间比较，支持4周/组[7]。本研究显示，两治疗组均能有效控制骨病损进展，在24周及48周时段无明显差异。各时间段uNTX/Cr值，每4周1次组值均低于12周/次组值，但仅48周时差异有统计学意义，仍提示每4周1次组可能优于每12周1次。

唑来膦酸治疗总的耐受性较好，但仍有不良反应。本研究未发现超预期的不良反应，最主要的不良反应为肾毒性，血肌酐的升高。两组各有1例出现了肾损害，其他不良反应均为1～2级，经处理后均能完成治疗周期。有研究显示，尽管12周/次有着更低的积累剂量，但两组不良反应发生率未有明显差异[7，10]。本研究显示，两组不良反应的差异主要表现在消化道及低血钾，但均无统计学差异，且不良反应是否与药物相关不能确定。每12周1次组的依从性高于每4周1次组。每4周1次组病人治疗拖延现象明显，可能与泽泰价格昂贵及病人治疗理念有关。

综上所述，针对前列腺骨转移病人，唑来膦酸治疗每12周1次治疗效果不差于每4周1次。本研究为单中心研究，样本量较小，随访时间不足，不能判断两组生存率及相关时效积累指标，且未行进一步指标分层对照。期待多中心大样本临床研究证实。