腹腔热灌注化疗治疗胃癌腹膜转移的安全性及有效性单中心临床研究

胃癌(gastric cancer，GC)在2018年全球新发癌症发病率中排名第五位，我国更是高发地区[1]。腹膜是最常见的转移和复发部位，进展期胃癌中，15%～50%病人初诊即存在腹膜转移癌，同时也是病人术后复发的主要形式，占比约为35%～50%[2]。一旦胃癌病人出现腹膜转移，中位生存期约6个月[3]。腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)在治疗癌症腹膜转移方面具有一定的疗效[4-7]。本文对67例胃癌腹膜转移病人的临床资料进行回顾性分析，以探讨HIPEC应用于胃癌腹膜转移病人的安全性和疗效。现将结果报道如下。

对象与方法

一、对象

2016年6月～2019年1月间，我院收治的经手术探查及病理确诊为胃癌伴腹膜转移病人67例。其中，男性39例，女性28例；年龄(51.39±12.08)岁，中位年龄52岁；腹膜癌(peritoneal carcinomatosis,PC)时相性：同时性57例，异时性10例；术前性抗肿瘤治疗16例，术前未行抗肿瘤治疗51例；术前血清CEA正常36例，异常11例，缺失20例；术前血清CA19-9正常36例，异常11例，缺失20例；术前血清CA125正常19例，异常28例，缺失20例；术前血清CA724：正常22例，异常25例，缺失20例；手术时间(3.72±1.83)小时；手术方式：腹腔镜49例，开腹18例；病灶部位：胃窦29例，胃体19例，残胃9例，全胃术后2例，其他8例；组织学类型：未分化/低分化47例，中分化/高分化20例；术后行辅助放化疗39例，术后未行辅助放化疗28例。所有病人均行手术探查：其中24例病人行较为彻底的减瘤手术(CCR0-1)，有15例行肿瘤细胞减灭术(CRS)+HIPEC，剩下9例仅行CRS；仅行探查术或是姑息性手术(CCR2-3)的43例胃癌腹膜转移病人中，有31例行HIPEC治疗，其余12例未行HIPEC治疗。

纳入标准：(1)病理学及临床分期确诊为胃癌伴腹膜转移；(2)外周血检查、心肝肺肾功能检查结果提示能耐受大手术；(3)近期疗效可评价，病历资料齐全。排除标准：(1)有其他恶性肿瘤病史；(2)术前检查及术中探查发现肝转移、肺转移和(或)腹膜后淋巴结转移。46例术后接受了HIPEC治疗(HIPEC)，并签署了灌注治疗同意书，21例拒绝HIPEC治疗(非HIPEC)[6]。本研究经华中科技大学同济医学院附属协和医院医学伦理委员会批准。

二、方法

1.治疗方法：病人均在全麻下行腹腔镜或剖腹探查术，从膈面腹膜到盆腔腹膜探查肿瘤侵犯程度及腹膜转移范围。凡能完全缩瘤者行根治性切除，不能完全缩瘤者，根据病情行姑息性手术，并行肿瘤减灭程度(completeness of cytoreduction，CCR)评分，所有病例均成功完成手术。行HIPEC治疗的病人，术毕在其盆腔两侧及脾窝、肝脏膈面各置一根有多个侧孔的引流管，分别于右下腹、左下腹、右上腹及左上腹壁引出固定。术后即行首次腹腔热灌注化疗，24小时后可行第2次，共3次。将体外循环管道连接热化疗灌注机，设定灌注温度为43℃，灌注流量为500 ml/min，灌注时间为60分钟，灌注袋中加入生理盐水4000 ml，灌注温度在(43±0.5)℃。HIPEC抗肿瘤药物，通常选用顺铂、紫杉醇、雷替曲塞或5-氟尿嘧啶一种，用量按体表面积参考全身化疗静脉用量。

2.观察指标：总体生存期(overall survival，OS)是主要观察指标，治疗期间的安全性是次要观察指标。将确诊开始治疗后至死亡时间定义为胃癌同时性PC病人的OS，将从本次HIPEC治疗后至死亡的时间定义为胃癌异时性PC病人的OS。严重不良事件(serious adverse event，SAE)：指病人在进行治疗观察期间出现的以下不良事件：Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，肠梗阻，吻合口瘘，消化道出血等危及生命的并发症。同时性腹膜癌：指初诊胃癌时即发现PC，包括胃癌并术中发现腹膜转移，或腹腔灌洗液中找到癌细胞。异时性腹膜癌：指胃癌病人接受以根治性手术为主的综合治疗后，随访时发现PC。减瘤程度CCR参照以下标准[8]：CCR-0指减瘤术后无残存灶，CCR-1指残存灶直径<2.5 mm，CCR-2指残存灶直径介于2.5 mm至2.5 cm之间，CCR-3指残存灶直径>2.5 cm。

三、统计学分析

结 果

一、生存分析

1.HIPEC治疗对不同减瘤程度GCPC病人的生存影响：术中行肿瘤细胞减灭术达到(CCR：0-1)的病人，HIPEC组(n=15)中位OS是14个月(95%CI：4.5～23.5)，非HIPEC组(n=9)，中位OS是6个月(95%CI：3.1～8.9，P=0.012，图1A)，差异有统计学意义，提示术中行较为彻底的CRS(CCR：0-1)病人，能够从HIPEC治疗中生存受益。仅行术中探查(CCR：2-3)的病人，HIPEC组(n=31)中位OS是6个月(95%CI：3.3～8.7)，非HIPEC组(n=12)中位OS是3个月(95%CI：1.3～4.7，P=0.153，图1B)。两者比较差异无统计学意义，说明行术中探查(CCR：2-3)的病人并不能从HIPEC中获取生存受益。

2.影响CCR0-1组病人生存的因素分析：借由单因素分析，提示有4个影响CCR0-1组病人生存时间的临床病理因素，分别为是否行HIPEC治疗、术前血清CA724、术后SAE及术后全身静脉化疗和(或)放疗。病人的性别、年龄、PC时相、既往是否行抗肿瘤治疗、术前血清CEA、CA19-9和CA125、手术方式(开腹/腹腔镜)、原发病灶部位及肿瘤组织学分化程度等因素，均不影响病人OS(P>0.05)。见表1。

表1 影响CCR0-1病人OS的因素分析

应用COX比例风险模型纳入上述分析所得的影响GCPC病人OS的4个临床因素，进行多因素分析，结果提示有3个影响CCR0-1组胃癌腹膜转移病人OS的独立因素(表1)。术后早期行HIPEC治疗及术后行全身静脉化疗和/或放疗能为CRS组GCPC病人带来生存获益，而术前血清CA724升高是预后的独立危险因素。

3.CRS(CCR0-1)+HIPEC治疗的可能受益病人：亚组分析显示，在术前血清CA724值正常的病人中，HIPEC组(n=5)中位OS是15个月，非HIPEC组(n=4)中位OS是6个月(P=0.025)，术前血清CA724正常的PC病人有HIPEC的治疗受益(图2A)。在术前血清CA724升高的PC病人中，HIPEC组(n=5)中位OS是6个月，非HIPEC组(n=3)中位OS是3个月(P=0.387)。两者相比，HIPEC组无生存优势(图2B)。

在行胃癌PC相关手术治疗后，未行术后系统化疗和/或放疗的病人中，HIPEC组(n=6)中位OS是6月，非HIPEC组(n=4)中位OS是3个月(P=0.028，图3A)。两者相比，HIPEC组有生存优势。而行规律的系统化疗和/或放疗的病人中，OS明显延长，其中HIPEC组(n=9)中位OS是25个月，非HIPEC组(n=5)中位OS是13个月(P=0.012，图3B)，差异有统计学意义。

二、围手术期严重不良事件

两组病人术后第一天的血常规和肝肾功能的主要指标以及术后住院时间比较见表2。两组上述指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组病人发生治疗相关的SAE主要涉及伤口感染、消化道出血和呼吸衰竭等方面，HIPEC组发生率为19.6%(9/46)，非HIPEC组为19.0%(4/21)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组术后第一天查血结果及术后住院时间比较

表3 两组严重不良事件的分布(例)

讨 论

我国胃癌腹膜转移诊疗现状堪忧，发病率高、早期诊断困难、病人预后差[9-10]。随着胃癌诊断方法、手术技术、围手术期护理和治疗的进步，手术死亡率和并发症都有所降低，但胃癌腹膜转移的总体疗效仍然欠佳[11-12]。

HIPEC是腹膜癌的一种综合治疗手段。上世纪80年代，Fujimoto等[13]开始应用HIPEC预防和治疗盆腹腔恶性肿瘤腹膜转移。目前，临床上认为PC属于区域性病变，而不是广泛转移[14]。借助“腹膜-血浆屏障”的存在，HIPEC达到腹腔内的高药物浓度，较传统的静脉化疗有着显著的药代动力学优势。由于外周血药浓度较低，减轻了全身不良反应[15]。同时，HIPEC的热效应能够在分子水平使癌细胞膜蛋白变性，干扰蛋白质、DNA和RNA合成；在细胞水平破坏细胞的自稳机制，激活溶酶体，破坏胞质和胞核并诱导细胞凋亡在组织水平抑制癌组织内血管再生，使肿瘤细胞变性、坏死[16]。热效应通过增强抗癌药物的渗透性，使药物的渗透深度从1～2 mm加深到5 mm，进而起到化疗增敏作用[17]。借助持续的循环灌注，灌注液对腹腔内游离癌细胞和腹膜微小转移病灶起到机械性冲刷作用，从而清除腹腔内残留的癌细胞和微小转移灶[18]。

本研究表明，对于腹膜负荷不高的胃癌腹膜转移病人(CCR0-1)，在原发肿瘤切除后，腹腔内的肿瘤负荷最小，术后早期行HIPEC，灌注液在无腹腔粘连的环境下能够均匀分布，以达到最佳的疗效。而针对腹膜负荷高的病人(CCR2-3)，仅行探查联用HIPEC的治疗方式，药液难以渗透到深层组织，对深部的癌细胞无抗肿瘤效应，HIPEC疗效有限。多因素分析结果表明，对于有条件行CCR0-1减瘤的胃癌PC病人，HIPEC治疗、术前血清CA724正常及术后序贯的全身放化疗，是能够延长OS的独立因素。进一步的亚组分析提示，术前血清CA724正常的胃癌腹膜转移病人，能够从CRS+HIPEC的治疗策略中获得明显的生存受益。CA724是主要存在于胃、乳腺、卵巢等恶性肿瘤中的糖蛋白类癌胚抗原物质，过去认为CA724对胃癌诊断有一定价值，本研究提示，CA724对胃癌预后可能也有一定价值。病人在接受了CCR0-1减瘤手术后，常规的放化疗能够带来生存获益，而术后早期联用HIPEC治疗则能进一步延长病人生存期。同时，我们观察到HIPEC治疗并未增加围手术期严重不良事件的发生率，HIPEC治疗组与非HIPEC治疗组病人的术后住院时长亦无显著差异。46例行HIPEC治疗的病人在行灌注治疗前，预先予以镇静、止吐、止痛药物，治疗过程中，医护人员辅以病人安抚。病人均能耐受治疗过程中可能出现的腹痛、腹胀等不适。67例病人中，共有13例病人出现了SAE，经过对症治疗后，症状均得到缓解。

综上，对于腹膜负荷不高的胃癌腹膜转移病人，CRS+HIPEC的治疗策略并不会增加治疗相关并发症的发生，同时能够延长病人生存期。