妥洛特罗治疗慢性气道阻塞性疾病的疗效和安全性系统评价*

晏远智，马开利，唐恒，胡曦丹，吴晖

(1.昆明医科大学第一附属医院药剂科，昆明 650031；2.中国医学科学院医学生物学研究所药物安全性评价研究中心，昆明 650000)

慢性气道阻塞性疾病是临床常见的呼吸系统疾病，主要包括慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 和哮喘。研究表明，气道炎症、重塑、痉挛、水肿和分泌物增多从而导致气道阻塞，是 COPD 和哮喘共同的发病基础，不同的是两者气道阻塞可逆的程度不同[1]，基于以上特点，两者治疗药物亦趋于相同，其中长效β2受体激动药(LABA)作为治疗气道阻塞性疾病的常用药物，在临床上得到广泛使用。妥洛特罗贴剂属于第3代 LABA，是目前唯一具有透皮吸收特性的支气管扩张剂，其扩张支气管平滑肌作用强而持久，且使用方便，由日东电工和雅培日本株式会社合作研制，于1998 年在日本推出，商品名为阿米迪[2]。但目前国内外就妥洛特罗疗效和安全性所做的随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)研究，结论不一。因此，为进一步确证妥洛特罗在临床上的应用价值，笔者在本研究采用 Cochrane 系统评价方法对妥洛特罗治疗慢性气道阻塞性疾病的随机对照试验的有关文献进行综合分析和评价，以期为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 计算机检索 PubMed、Medline、EMBASE、Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据库及维普中文科技期刊数据库。检索时间均为从建库至2019年4月。中文检索词为：妥洛特罗、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、随机对照试验、临床试验等。英文检索词为：Tulobuterol，Tulobuterol patch，Bronchial asthma，Chronic obstructive pulmonary disease，COPD，Humans，Randomized controlled trial，Clinical trials。

1.2文献纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型：国内外公开发表的RCTs。②研究对象：符合全球哮喘防治创议(GINA)[3]和中华医学会《支气管哮喘防治指南》[4]中诊断标准的哮喘患者，及符合全球慢性阻塞性肺疾病防治倡议(GOLD)[5]和中华医学会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[6]中诊断标准的COPD 患者，其性别、年龄、种族、国籍、病程等均不限。③干预措施：试验组采用妥洛特罗贴剂治疗；对照组采用其他口服或吸入 LABA 药物进行治疗。为加强指标对比性，若对照组采用 LABA+吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICSs)的联合制剂进行治疗，则试验组也加入同等剂量或强度的ICSs进行对比。④结局指标：有效率，有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。显效指临床症状完全缓解或症状评分由3分转为1分，或由2分转为0分；有效指临床症状减轻或评分由2分转为1分，或由1分转为0分)；肺功能指标[呼气峰流量(PEF)、第一秒呼气容积(FEV1)]；缓解药使用次数；用药依从性；药品不良反应(ADR)发生率。排除标准：综述、会议摘要、结局指标未明确的文献、重复发表和其他无法获取全文的文献。

1.3资料提取和质量评价 由两位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。采用自制的资料提取表提取资料，提取内容包括第一作者、发表(或更新)年份、例数、研究对象和疾病、试验组和对照组干预措施、结局指标等。本研究采用Cochrane handbook for systematic reviews of interventions 推荐的偏倚风险评估工具对纳入的 RCTs 进行质量评价：①随机序列生成；②分配隐藏；③实施者和参与者双盲；④结果评估采用盲法；⑤结果数据不完整；⑥选择性报告；⑦其他偏倚。

1.4统计学方法 采用Rev Man 5.3版软件进行Meta分析。计量资料采用加权均数差(WMD)为统计效应量，计数资料采用比值比(OR)为统计效应量，并计算95%置信区间(CI)。采用Q检验分析研究异质性，并用I2来评价异质性大小。当检验结果P>0.1，I2<50%时，采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。对结果的稳定性进行敏感性分析，并采用倒漏斗图进行发表偏倚评价。

2 结果

2.1文献检索结果 初步筛检获得相关文献534篇。阅读题名和摘要后排除重复、动物实验、非随机对照试验及综述473篇，剩下61篇阅读全文复筛，其中，16篇不符合纳入试验对象标准，12篇结局指标不相符，11篇无法获取全文，3篇无法提取数据，最终纳入文献19篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入研究的基本特征和质量评价结果 纳入的19项研究均随机分组，8项研究描述具体的随机方法，所有研究试验组与对照组患者基线资料均差异无统计学意义，其中7项研究明确报道受试者退出、失访的情况。纳入研究的基本特征见表1；纳入研究的方法学质量评价和偏倚风险见图2，3。

图2 纳入研究的方法学质量评价

Fig.2 Quality assessment on the methodology of the included studies

2.3妥洛特罗对比其他LABA治疗慢性气道阻塞性疾病的Meta分析结果87.71%，对照组为74.92%，差异有统计学意义[OR=2.50，95%CI(1.61，3.90)，P<0.000 1]，见图4。

2.3.1有效率 6项研究[15，17，20-23]报道有效率。各研究间存在低度异质性(P=0.51，I2=0%)，采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示，试验组总有效率为

图3 偏倚风险图

2.3.2肺功能 9篇文献[7-8，10，13，15-16，19，24-25]报道妥洛特罗对肺功能的影响，其中6篇[13，15-16，19，24-25]文献描述治疗前后呼气峰值量(PEF)的变化，6篇[7-8，10，13，24-25]描述了第一秒呼气容积(FEV1)的变化。对PEF效应量进行Meta 分析，异质性检验结果为P=0.33，I2=14%，各研究间无异质性，采用固定效应模型，治疗结束时两组PEF值比较有微弱的统计学差异，结果为[MD=10.23，95%CI(0.65，19.82)，P=0.04]，见图5；对FEV1效应量进行Meta 分析，异质性检验结果为P=0.19，I2=33%，采用固定效应模型，两组FEV1值比较差异无统计学意义[MD=0.05，95%CI(-0.01，0.10)，P=0.12]，见图6。

表1 纳入研究的一般特征

①肺功能 (FEV1，PEF)；②不良反应发生率；③用药依从性；④缓解药物使用频次；⑤综合疗效 (有效率)。

①lung function(FEV1，PEF)；②incidence of adverse reactions；③drug compliance；④frequency of relieve drug；⑤effective rate.

图4 妥洛特罗与其他LABA治疗慢性气道阻塞性疾病有效率的Meta分析

Fig.4 Meta-analysis on the efficacy of tulobuterol and other LABA in the treatment of chronic airway obstructive diseases

图5 妥洛特罗与其他LABA治疗慢性气道阻塞性疾病对呼气峰流量的Meta分析

Fig.5 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on peak expiratory flow in the treatment of chronic airway obstructive disease

图6 妥洛特罗与其他LABA治疗慢性气道阻塞性疾病对第一秒呼气容积的Meta分析

Fig.6 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on the first second expiratory volume in the treatment of chronic airway obstructive disease

2.3.3气道痉挛缓解 缓解药物急救药物的使用也是气道痉挛缓解的重要指标。6项[13，16，18-9，24-25]研究通过治疗前后患者使用短效β2受体激动药的情况来评价患者症状改善的情况，对其进行异质性检验，P=0.30，I2=18%，提示各研究间无异质性，采用固定效应模型，试验组患者治疗前后，短效β2受体激动药使用频次明显减少，与对照组比较，差异有统计学意义[MD=-0.53，95%CI(-0.65，-0.42)，P<0.000 01]，见图7。

2.3.4不良反应发生率 11项研究[8-9，13，15-19，21-23]报道治疗期间患者不良反应，异质性检验结果为P=0.03，I2=50%，采用随机效应模型分析。结果显示，两组间ADR差异无统计学意义[MD=0.76，95%CI(0.37，1.60)，P=0.47]，见图8。

图7 妥洛特罗与其他LABA治疗慢性气道阻塞性疾病对缓解药使用频次的Meta分析

Fig.7 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on the frequency of relieve drug in the treatment of chronic airway obstructive diseases

图8 妥洛特罗与其他LABA治疗慢性气道阻塞性疾病对不良反应发生率的Meta分析

Fig.8 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on the incidence of adverse reactions in the treatment of chronic airway obstructive diseases

2.3.5用药依从性 4项[8-9，11，17]研究评价治疗期间患者用药顺应性，各研究间存在低度异质性(P=0.83，I2=0%)，采用固定效应模型分析。结果提示，妥洛特罗组患者用药依从性较对照组好，结果为[OR=3.75，95%CI(1.34，10.47)，P=0.01]，见图9。

2.4敏感性分析和发表偏移评价 采用每次去除1个试验后再重新统计的方法对Meta分析结果进行敏感性分析。结果发现，在妥洛特罗对比其他LABA对不良反应发生率的研究中剔除NISHIYAMA等[13]研究后，余下各研究间异质性较剔除前得到显著控制[I2=2%]，且分析结果显示，对照组患者ADR发生率高于试验组[OR=0.55，95%CI(0.32，0.96)，P=0.04]。因此对其不良反应发生率的研究进行漏斗图分析，结果显示漏斗图不对称，提示纳入ADR的RCTS中存在发表偏倚的可能性较大(NISHIYAMA等[13]的研究中患者不良反应发生率远高于其他RCTS)。其余研究剔除前后分析结果差异无统计学意义，表明其余Meta分析结果比较稳定。见图10。

图9 妥洛特罗与其他LABA治疗慢性气道阻塞性疾病对用药依从性的Meta分析

Fig.9 Meta-analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on drug compliance in the treatment of chronic airway obstructive diseases

图10 妥洛特罗对比其他LABA对不良反应发生率的漏斗图分析

Fig.10 Funnel plot analysis on the effects of tulobuterol and other LABA on the incidence of adverse reactions

3 讨论

β2受体激动药是目前最常用的支气管扩张剂，其选择性地作用于β2-肾上腺素能受体，借助核苷酸耦合蛋白，激活腺苷酸活化酶，将三磷酸腺苷转变成 3，5-环磷酸腺苷(cAMP)，cAMP引起细胞内蛋白激酶A的脱磷酸作用，使细胞内Ca2 +浓度下降，造成细胞内粗细丝微细结构发生改变，导致肌节延长，使气道平滑肌松弛，从而达到扩张支气管的目的[26-27]。研究表明，长效β2受体激动药能够更好地控制哮喘症状，改善肺功能[28-29]，并且由于其可扩张支气管，因而能够加强吸入性糖皮质激素的作用[30-31]。

妥洛特罗贴剂是以妥洛特罗为主要成分的透皮吸收型药物，是利用经皮吸收系统来控制血药浓度以达到每日用药一次即可维持24 h疗效而研发的全球第一种β2受体激动药[32]。其根据时辰药动学原理设计，利用择时释药系统定时定量释出有效剂量的药物，单一剂量经皮吸收率为82%～90%，9～12 h可达血药浓度峰值[33]，动物实验结果表明，妥洛特罗贴剂对气道平滑肌具有高选择性，扩张可达末梢气道[34]。另外，妥洛特罗贴剂还具备良好的药动学特征，如无首过效应、缓控释给药、血药浓度平稳、使用方便、依从性好等。

本研究结果显示，妥洛特罗贴剂对慢性气道阻塞有较好的治疗作用，从患者症状减轻、肺功能改善以及治疗有效率的角度均证实其疗效不逊于其他β2受体激动药。治疗结束时，妥洛特罗在有效率、缓解药物使用、依从性方面要优于其他LABA，在改善肺功能方面，与目前使用LABA等效，就其自身而言，妥洛特罗对PEF的改善较FEV1更显著，其疗效的稳定确切与它良好的药动学特征密不可分。在安全性方面，使用妥洛特罗贴剂与其他β2受体激动药比较，患者不良反应发生率差异无统计学意义。妥洛特罗组ADR主要包括皮肤瘙痒、局部发红、皮疹、心悸、手颤等。而国外研究报道的不良反应发生率较国内高，还包括震颤、喉咙不适、恶心、一级房室传导阻滞等。从现有文献报道的情况来看，妥洛特罗相对于其他β2受体激动药而言，并没有增加患者不良反应发生率，且其所致ADR大都轻微、可逆，故具有较好的安全性。

本次研究的局限性为：第一，在制订检索策略时，由于语言限制，未对全球所有的数据库进行检索，因此可能出现漏查，影响文献的全面性；第二，部分研究的方法学质量不高，样本量少，未提及随机分配序列产生的方法和是否隐藏分组，可能会对本研究结果造成偏倚；第三，仅对妥洛特罗治疗支气管哮喘和COPD进行评价，未对其他喘息性疾病方面的有效性和安全性进行研究。因此，今后有待开展更多严格设计的、大样本、高质量的随机对照试验，以提供更全面、更准确的数据来完善系统评价结果。