党参多糖不同组分的抗炎活性及机制研究

孟燕　徐玉洁　张宝徽　常聪　郑国华　吴勇

中圖分类号 R285 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2020）11-1348-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.11.11

摘 要 目的：筛选出党参多糖中具有较好抗炎效果的组分，并探索其抗炎机制。方法：以党参药材为样品，采用水提醇沉法得党参粗多糖（CP）。将CP通过DEAE Sepharose Fast Flow、SephadexG-150等凝胶柱分离纯化后得到组分CP1-2-1、CP3-1-1，并对其进行表征。采用MTT法测定0.01、0.1、1、10、100 μg/mL的CP、CP1-2-1、CP3-1-1分别对小鼠腹腔巨噬细胞RAW264.7作用24、48 h后的细胞存活率。然后将细胞分为空白组（空白培养基）、模型组[1 μg/mL脂多糖（LPS）]和3种多糖的低、中、高质量浓度组（1 μg/mL LPS+25、50、100 μg/mL CP、CP1-2-1、CP3-1-1），加药培养24 h。分别测定细胞培养液中一氧化氮（NO）含量以及细胞中Toll样受体4（TLR4）、白细胞介素6（IL-6）、核因子-κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）mRNA表达水平。结果：CP的糖含量高达（92.20±0.73）%;CP1-2-1是由果糖组成的单一中性多糖，相对分子量为25.8 kDa;CP3-1-1是由阿拉伯糖、鼠李糖、半乳糖以及半乳糖醛酸等组成的酸性杂多糖，相对分子量为49.5 kDa。3种多糖分别作用24、48 h后，细胞的存活率均大于99%。与空白组比较，模型组细胞培养液中NO含量以及细胞中TLR4、IL-6、NF-κB、TNF-α mRNA表达水平均显著升高（P<0.05或P<0.01）。与模型组比较，各给药组细胞培养液中NO含量均显著降低;50、100 ?g/mL CP组细胞中TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6 mRNA表达水平均显著降低（P<0.05或P<0.01），25 ?g/mL CP1-2-1组细胞中TLR4、NF-κB mRNA表达水平以及50、100 ?g/mL CP1-2-1组细胞中TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6 mRNA表达水平均显著降低（P<0.05或P<0.01），25 ?g/mL CP3-1-1组细胞中IL-6 mRNA表达水平和50     ?g/mL CP3-1-1组细胞中NF-κB、TNF-α、IL-6 mRNA表达水平以及100 ?g/mL CP3-1-1组细胞中TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6 mRNA表达水平均显著降低（P<0.05或P<0.01）。结论：党参CP与均一多糖组分CP1-2-1、CP3-1-1均具有一定的抗炎活性;其机制可能与抑制TLR4/NF-κB途径的活化来抑制TNF-α、IL-6等炎症因子的生成与释放有关。

关键词 党参多糖;粗多糖;多糖组分;抗炎活性;机制

ABSTRACT   OBJECTIVE： To screen the components with better anti-inflammatory effect from Codonopsis Radix polysaccharide and explore the anti-inflammatory mechanism. METHODS： Using Codonopsis Radix as sample， the crude polysaccharide （CP） was obtained by water extraction and alcohol precipitation. After CP was separated and purified by Fast Flow DEAE Sepharose， SephadexG-150 gel column and so on， the components CP1-2-1 and CP3-1-1 were obtained and then characterized. The survival rate of RAW264.7 cell was determined by MTT method after cultured with CP， CP1-2-1 and CP3-1-1 （0.01， 0.1， 1， 10， 100       μg/mL） for 24 and 48 h respectively. The cells were divided into blank group （blank culture medium）， model group （1 μg/mL LPS） and low-， medium- and high-concentration groups of 3 kinds of Codonopsis Radix polysaccharide （1 μg/mL LPS+25， 50， 100 μg/mL CP， CP1-2-1， CP3-1-1 solution）. After cultured for 24 h， NO content in cell culture solution， mRNA expressions of TLR4， IL-6， NF-κB and TNF-α in cells were determined. RESULTS： The sugar content of CP reached （92.20±0.73）%. CP1-2-1 was a single neutral polysaccharide composed of fructose with a relative molecular weight of 25.8 kDa. CP3-1-1 was an acidic heteropolysaccharide composed of arabinose， rhamnose， galactose and galacturonic acid and so on， with a relative molecular weight of 49.5 kDa. Cell survival rates were higher than 99%， after cultured with 3 kinds of polysaccharide for 24 and 48 h. Compared with blank group， NO content in cell culture solution and mRNA expressions of TLR4， IL-6， NF-κB and TNF-α in cells were increased significantly in model group （P<0.05 or P<0.01）. Compared with model group， NO content in cell culture solution of each administration group was significantly reduced， mRNA expressions of TLR4， NF-κB， TNF-α， IL-6 in cells in 50， 100 μg/mL CP group were significantly decreased （P<0.05 or P<0.01）; mRNA expressions of TLR4， NF-κB in cells in 25 ?g/mL CP1-2-1 group and mRNA expressions of TLR4， NF-κB， TNF-α， IL-6 in cells in 50， 100 ?g/mL CP1-2-1 group were significantly decreased （P<0.05 or P<0.01）; mRNA expressionsof IL-6 in cells in 25 ?g/mL CP3-1-1 group， mRNA expressions of NF-κB， TNF-α， IL-6 in cells in 50 ?g/mL CP3-1-1 group and mRNA expressions of TLR4， NF-κB， TNF-α， IL-6 in cells in 100 ?g/mL CP3-1-1 group were significantly decreased （P<0.05 or P<0.01）. CONCLUSIONS： CP， CP 1-2-1 and CP 3-1-1 all have certain anti-inflammatory activities. The mechanism may be related to inhibiting the generation and releasing of inflammatory cytokines such as TNF-α， IL-6 by inhibiting the activation of TLR4/NF-κB pathway.

KEYWORDS   Codonopsis Radix polysaccharides; Crude polysaccharide; Polysaccharide component; Anti-inflammatory activity; Mechanism

多糖是繼核酸和蛋白质之后的第三大类生物大分子。近年，随着糖组学、糖生物学的飞速发展，已有越来越多的传统中药多糖（如枸杞多糖、当归多糖、黄芪多糖、灵芝多糖等）被证实具有诸如抗氧化、调节免疫、抗肿瘤以及降血糖等多种生物活性[1]。党参为桔梗科植物党参[Codonopsis pilosula（Franch.） Nannf.]、素花党参 [Codonopsis pilosula Nannf. var. modesta （Nannf.）L.T.Shen]或川党参（Codonopsis tangshen Oliv.）的干燥根，是我国常用的传统中药，具有健脾益肺、补中益气以及调理胃肠运动的效用[2-3]。目前，已有许多研究从党参中提取到党参多糖，并证实了其具有多种生物活性，其中就包括了抗炎活性[4-6]。本课题组前期研究发现，党参粗多糖对溃疡性结肠炎模型大鼠有防治作用[7]，然而其中具有抗炎活性的有效组分并不明确。鉴于此，本研究拟对党参粗多糖进行进一步的分离纯化，筛选其中具有抗炎作用的有效组分，并探索其抗炎机制，以期为明确党参多糖中的抗炎活性物质提供参考。

1 材料

1.1 仪器

UV-2550型紫外分光光度计（日本Shimadzu公司）;2F1-I型多功能紫外分析仪（上海嘉鹏科技有限公司）;1100LC/MSD Trap型二维液相色谱仪（美国Agilent公司）;RE-2010型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）;FDU-2110型冷冻干燥机（日本Eyela东京理化器械株式会社）;MCO-230AICU-VL-PC型CO2培养箱（日本Panasonic公司）;iMark型酶标仪（美国Bio-Rad公司）。

1.2 药品与试剂

党参药材购自九州通医药集团股份有限公司（产地：湖北恩施板桥镇，批号：181103，规格：500 g），经湖北中医药大学药学院陈科力教授鉴定为桔梗科植物川党参（C. tangshen Oliv.）的干燥根茎;DEAE Sepharose Fast Flow凝胶、Sephadex G-150葡聚糖凝胶、G-100葡聚糖凝胶（美国通用电气医疗生物科学有限公司，规格：500 g）;分子量分别为2 000、500、70、40、10、3 kDa的葡聚糖标准品（批号：S14118、S14116、S14112、S14110、S14107、S14101）以及葡萄糖（批号：B21882）、甘露糖（批号：B21895）、半乳糖（批号：JG155275）、阿拉伯糖（批号：B25848）、鼠李糖（批号：B21931）、木糖（批号：B21155）、果糖（批号：B21896）、半乳糖醛酸（批号：YY11147）等单糖标准品均购自上海源叶生物科技有限公司，纯度均为98%;脂多糖（LPS，美国Sigma公司，批号：L2630）;一氧化氮（NO）检测试剂盒（上海碧云天生物技术有限公司，批号：20170211）;AzfreshTM总RNA小量/微量提取试剂盒（批号：A06110014）、AZpolarisTM cDNA Synthesis 提取试剂盒（批号：A0610105）、AZpolarisTM实时荧光定量-聚合酶链式反应（qPCR）试剂盒MasterMix（SYBR Green）（批号：A1127110）均购自瑞典Azanno公司;白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、核因子-κB（NF-κB）mRNA引物均由上海Invitrogen公司合成及检验;二甲基亚砜（DMSO）等试剂均为市售分析纯，水为超纯水。

1.3 细胞

小鼠腹腔巨噬细胞系RAW264.7购于武汉普诺赛生命科技有限公司。

2 方法与结果

2.1 党参多糖不同组分的分离纯化

按照本课题组前期报道方法[8]进行党参粗多糖的制备：取500 g党参药材，采用水提醇沉法得棕黄色粉末状粗多糖（记为CP）46.6 g，得率为9.3%。CP的分离纯化：将CP溶于水中，制成20 mg/mL的溶液。取200 mL上述溶液，经0.45 μm微孔滤膜过滤后，上DEAE Sepharose Fast Flow凝胶柱（20 cm×2.6 cm），以2 mL/min的流速依次用水和0.1、0.25 mol/L的氯化钠溶液进行洗脱，按10 mL/管收集洗脱液，采用苯酚-硫酸法隔管检测，直至紫外分光光度计测定无多糖吸收峰为止（最后用0.5 mol/L氯化钠溶液冲柱）。将收集得到的3种溶液洗脱部分透析冻干，得淡黄色粉末，分别命名为CP1、CP2、CP3，得率分别为54.9%、9.9%、22.8%。取100 mg各洗脱部分粉末，分别加4 mL相应洗脱液溶解后，继续上SephadexG-150葡聚糖凝胶柱（90 cm×2.0 cm）进行纯化，然后以0.5 mL/min的流速分别用相应洗脱液进行洗脱，按5 mL/管收集洗脱液，将所有洗脱剂的洗脱组分分别透析冻干，分别命名为CP1-1（得率为5.7%）、CP1-2（得率为36.1%）、CP2-1（得率为1.5%）、CP2-2（得率为1.7%）、CP3-1（得率为14.2%）。取其中得率较高的CP1-2、CP3-1各50 mg，分别加2 mL水、0.25 mol/L氯化钠溶液溶解后，上SephadexG-100柱（70 cm×1.5 cm）进行分离（分别用对应溶剂进行洗脱，流速为0.25 mL/min，按4 mL/管进行收集），最终得2个多糖组分，透析冻干后，分别命名为CP1-2-1、CP3-1-1，得率分别为28.9%、9.3%。

2.2 黨参多糖的表征

2.2.1 党参多糖的糖含量和糖醛酸含量 采用苯酚-硫酸法[9]测定CP中糖含量：将CP制备成质量浓度为0.2 mg/mL的水溶液，以葡萄糖为对照品，采用紫外可见分光光度计进行测定。采用间羟基联苯法[10]测定CP1-2-1、CP3-1-1中糖醛酸含量：将样品制成1 mg/mL的水溶液，以葡萄糖醛酸为对照品，采用紫外可见分光光度计进行测定。结果显示，CP的糖含量高达（92.20±0.73）%，表明所提取的产物几乎均为多糖，可以用于后续试验。组分CP1-2-1中几乎不含有糖醛酸（含量接近0），是一种中性多糖;而组分CP3-1-1中糖醛酸的含量高达（76.3±0.71）%，表明CP3-1-1可能是一种富含糖醛酸的酸性多糖。

2.2.2 组分CP1-2-1、CP3-1-1的相对分子量 采用高效凝胶渗透色谱法（HPGPC）[11]进行测定。色谱柱为TSK-GEL，检测器为示差折光检测器，进样量为50 μL，流动相为水，流速为0.95 mL/min，柱温为40 ℃。取不同分子量（2 000、500、70、40、10、3 kDa）的葡聚糖标准品，加水制成质量浓度均为1 mg/mL的标准溶液，按上述色谱条件进行测定，记录色谱图。运用EZ Chrom Elite Compact软件对测得的洗脱体积（Vp）与标准品分子量（Mp）进行拟合，得到标准曲线方程为lgMp=-0.6×     10-10Vp3+1.365×10-5Vp2-0.108 9Vp+295.5（R=0.999 1）。然后，取组分CP1-2-1、CP3-1-1适量，用水制备成质量浓度为1 mg/mL的样品溶液，按上述色谱条件进样测定，记录色谱图，详见图1。结果显示，组分CP1-2-1、CP3-1-1的色谱图中均显示为单一对称峰，说明这2种组分是均一多糖。测得两种组分的洗脱体积分别为     8 514.21、7 901.32 mL，根据标准曲线方程计算得组分CP1-2-1、CP3-1-1的相对分子量分别为25.8、49.5 kDa。

2.2.3 组分CP1-2-1和CP3-1-1的单糖组成 采用完全酸水解法联合薄层色谱（TLC）法[12]进行分析。取各单糖（葡萄糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖、木糖、果糖、半乳糖醛酸）对照品适量，用水制备成质量浓度均为10 mg/mL的单糖标准溶液，备用。将组分CP1-2-1在0.2 mol/L硫酸、60 ℃条件下水解40 min，将组分CP3-1-1在2 mol/L盐酸、110 ℃条件下水解2 h，待完全酸水解后，取产物适量分别加水溶解，制成质量浓度均为10 mg/mL的样品溶液。分别取单糖标准溶液和样品溶液点样于薄层纤维素板（20 cm×10 cm）上，点样量均为10 μL。以正丁醇-乙酸乙酯-异丙醇-甲酸-水-吡啶（3.5 ∶ 10 ∶ 6 ∶ 3.5 ∶ 3 ∶ 3，V/V/V/V/V/V）为展开剂，展开。以苯胺-邻苯二甲酸为显色剂进行显色（110 ℃、10 min）后，分别在可见光、紫外灯下（波长范围为260～280 nm）观察，详见图2。结果显示，组分CP1-2-1中只含有果糖，是一种单一组成的多糖;而组分CP3-1-1则由阿拉伯糖、鼠李糖、半乳糖以及半乳糖醛酸等单糖组成，是一种酸性杂多糖。

2.3 3种多糖的抗炎活性评价及机制研究

2.3.1 3种多糖的细胞毒性考察 取处于对数生长期的RAW264.7细胞，以5×103个/孔接种于96孔板中（取3块板，分别考察CP、CP1-2-1、CP3-1-1这3种多糖的细胞毒性），每孔100 μL。将细胞分为空白组、对照组和不同质量浓度多糖组，每组设6个复孔。将细胞置于37 ℃、5%CO2培养箱中，待细胞培养24 h贴壁良好后，空白组加入培养基，对照组加入磷酸盐缓冲液（PBS），多糖组分别加入不同质量浓度的多糖PBS溶液（0.01、0.1、1、10、100   μg/mL），每孔200 μL。分别将各组细胞置于37 ℃、5% CO2条件下继续培养24 、48 h后，吸弃培养基，加20 μL MTT溶液，在37 ℃下继续培养4 h，吸弃培养基;每孔中加入150 μL的DMSO溶液，摇匀，采用酶标仪在490 nm波长处测定其吸光度（OD），并计算各多糖组细胞的存活率。各多糖组的细胞存活率=[（OD多糖组-OD空白组）/（OD对照组-OD空白组）]×100%。试验重复3次。3种多糖作用24、48 h后的细胞存活率测定结果见表1。

结果显示，0.01～100 μg/mL的3种多糖在作用24、48 h后，对细胞均无细胞毒性（细胞存活率均大于99%），甚至还有一定的促细胞增殖作用。这提示党参多糖是一种天然无毒的生物大分子，可用于后续试验。

2.3.2 党参多糖对LPS诱导细胞炎症的影响 取处于对数生长期的RAW264.7细胞，以5×103个/孔接种于96孔板中（每种多糖单独使用一块板），每孔100 μL。将细胞分为空白组（空白培养基）、模型组（1 μg/mL LPS）和多糖低、中、高质量浓度组（1 μg/mL LPS+25、50、100      μg/mL多糖溶液，多糖用PBS溶解），每组设4个复孔。加药后，将细胞置于37 ℃、5%CO2培养箱中培养24 h，收集细胞培养液，按照试剂盒说明书操作测定NO含量。试验重复3次。采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。计量资料以x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。各组细胞培养液中NO含量测定结果见表2。

结果显示，与空白组比较，模型组细胞培养液中NO含量显著升高（P<0.01）;与模型组比较，3种多糖组细胞培养液中NO含量均显著降低（P<0.05或P<0.01）。

2.3.3 3種多糖的抗炎机制研究 按“2.3.2”项下方法进行细胞接种、分组和给药。然后将细胞置于37 ℃、5% CO2培养箱中培养24 h，用PBS快速清洗细胞，加入Trizol试剂，反复吹打，使细胞充分裂解，按照试剂盒说明书操作提取总mRNA。采用分光光度计测定总mRNA在260、280 nm波长处的吸光度（OD），根据OD260/OD280评价其纯度。然后取mRNA反转录合成cDNA后，在Mini OpticonTM检测系统上进行PCR扩增。扩增体系（20 μL）：qPCR试剂10 μL，上、下游引物（10        μmol/L）各0.5 μL，双蒸水5.0 μL，cDNA模板4.0 μL。扩增条件：95 ℃预变性2 min;95 ℃变性10 s，62 ℃退火30 s，72 ℃延伸15 s，共40个循环。以β-actin为内参，采用2-ΔΔct法计算目的基因的表达水平。试验重复3次。按照“2.3.2”项下方法进行统计分析。PCR引物序列和扩增产物长度见表3，各组细胞中TLR-4、NF-κB、IL-6、TNF-α mRNA表达水平测定结果见表4。

结果显示，与空白组比较，模型组细胞中TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6 mRNA表达水平均显著升高（P<0.05或P<0.01）。与模型组比较，50、100 ?g/mL CP组细胞中TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6 mRNA表达水平均显著降低（P<0.05或P<0.01），25 ?g/mL CP1-2-1组细胞中TLR4、NF-κB mRNA表达水平以及50、100 ?g/mL CP1-2-1组细胞中TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6 mRNA表达水平均显著降低（P<0.05或P<0.01），25 ?g/mL CP3-1-1组细胞中IL-6 mRNA表达水平和50 ?g/mL CP3-1-1组细胞中NF-κB、TNF-α、IL-6 mRNA表达水平以及100 ?g/mL CP3-1-1组细胞中TLR4、NF-κB、TNF-α、IL-6 mRNA表达水平均显著降低（P<0.05或P<0.01）。

3 讨论

目前，国内外已有许多文献报道从党参中提取的多糖具有多种生物活性[4-6]，但这些多糖大多数是粗多糖，而关于党参多糖具体哪个组分影响了其生物活性的报道较为少见。本研究将CP通过色谱柱分离纯化后，最终获得2种均一的党参多糖组分（CP1-2-1、CP3-1-1）。通过初步表征发现，组分CP1-2-1是一种只含有果糖的中性多糖，而组分CP3-1-1是由一种由阿拉伯糖、鼠李糖、半乳糖以及半乳糖醛酸等组成的酸性杂多糖。

巨噬细胞是机体重要的免疫细胞之一，具有吞噬、抗原提呈以及分泌多种生物活性物质的功能[13]。通常情况下，急性炎症反应发生时，巨噬细胞内会产生大量的NO，造成细胞损伤，而通过测定细胞培养液中NO的含量，可以反映炎症的病变程度[13]。本研究通过考察CP、CP1-2-1、CP3-1-1对炎症模型细胞NO释放量的影响，发现三者均可抑制细胞中NO的释放，均有较好的抗炎效果。Toll样受体（TLRs）是一种重要的炎性受体，其与配体结合可开启信号传递途径;NF-κB对参与免疫反应各阶段的许多分子都具有调控作用;TLR4/NF-κB是一种常见的信号通路，可调控炎性介质的合成和释放来介导炎性损伤[13-15]。在LPS炎症模型中，巨噬细胞受到LPS的诱导刺激后，其模式识别受体TLR4会与配体LPS结合，从而刺激巨噬细胞炎症通路TLR4/NF-κB的激活，以此增加炎性因子mRNA的转录，使细胞分泌更多炎性因子（如TNF-α、IL-6等），从而导致炎症的发生[16]。因此，通过探究细胞中各炎症因子的mRNA表达情况，可初步探究党参多糖的抗炎机制。本研究结果显示，3种多糖组分均能降低炎症模型细胞中TLR4、NF-κB、TNF-α和IL-6的mRNA表达水平。

综上所述，3种多糖组分均具有一定的抗炎活性，其抗炎机制可能与抑制TLR4/NF-κB通路的活化，从而抑制如TNF-α、IL-6等炎症因子的生成与释放有关。

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（收稿日期：2019-11-06 修回日期：2020-04-16）

（编辑：林 静）