大剂量替加环素治疗耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌肺炎(CRKP)的疗效和安全性

贾雪冬，乔政维，李玉芳，潘豹，杜书章

(郑州大学第一附属医院药学部，郑州 450052)

肺炎克雷伯菌属是肠杆菌属(CRE)中分离率较高的致病菌之一，可造成多种类型的院内感染，随着碳青霉烯类抗生素临床应用的增多，既往曾是治疗耐药肺炎克雷伯菌感染的一线药物，现越来越多产生耐药[1]。替加环素是甘氨酰四环素类抗生素，其对多种革兰阴性菌感染尤其是耐药菌感染具有优良的抗菌活性，被认为是应对严重多耐药或全耐药革兰阴性菌感染治疗的最后一道防线[2]，FDA批准的用药剂量为负荷剂量100mg，维持剂量50mg。然而越来越多研究结果显示标准剂量的替加环素在应对复杂感染时治疗成功率较低且增加了患者的死亡率[3-6]，有研究结果显示提高替加环素剂量[100mg，每12h一次(Q12H)]治疗复杂院内感染的疗效优于标准剂量(50mg，Q12H)，除胃肠道不良反应有所增加外，其他不良反应均耐受良好[7-8]。本研究收集我院ICU住院病人使用大剂量替加环素(100mg，Q12H)治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP)肺炎的病例，对其治疗的有效性和安全性进行进一步的分析汇总，为临床合理选用替加环素提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院HIS系统收集2016—2017年间在我院ICU住院期间使用大剂量替加环素抗感染治疗的患者，符合以下标准的病例纳入本研究：(1)使用大剂量替加环素的目的为治疗碳青霉烯类药物耐药肺炎克雷伯菌引起的肺部感染；(2) 治疗疗程≥3d；(3)患者的年龄≥18岁。进一步通过以下标准对病例进行排除：(1)因各种原因中断治疗，缺少相应结局指标而无法对结局进行判断者；(2)使用替加环素的时间段与碳青霉烯肺炎克雷伯菌的检出时间不一致者。

1.2 疗效评价标准

根据《抗菌药物临床研究指导原则》(2015版)的要求，按照临床治愈和临床无效进行临床疗效评定[9]。

1.3 资料收集

从患者的电子病例数据中回顾性地提取相关信息，包括性别，年龄，急性生理学和慢性健康评估II(APACHE II)得分，基础疾病，感染性休克，伴随感染，联合治疗，ICU前住院时间和机械通气时间。治疗前后的白细胞计数(WBC)、C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)值和体温变化。以及用药后出现的不良反应情况和出院时病人的生存状况等。

2 结果

通过对病例进行逐一筛选后共有44例受试者纳入本研究，分布于我院5个重症监护病房(ICU)，分别为EICU 1例，ICU 6例，呼吸ICU 7例，综合ICU 18例以及综合ICU(2)12例。

2.1 患者的基本临床特征

纳入的受试者中以男性患者为主，共有35例，占据总患者的79.5%。患者的平均年龄为60.5岁，65岁以上的老年人占据38.6%。86.4%的患者同时使用了呼吸机辅助通气。共有20例患者合并了其他类型细菌感染占45.5%，合并细菌感染以合并铜绿假单胞菌(7例)，以及多耐药鲍曼不动杆菌(7例)为主，详见表1。

2.2 患者的药敏结果情况

体外药敏试验结果显示本研究纳入的大部分患者CRKP的对碳青霉烯类抗生素的的耐药性较高，亚胺培南MIC≥16mg/L的有37例占据84.1%。所检出CRKP体外药敏试验均对替加环素敏感，其中替加环素MIC值为2mg/L的患者占据81.8%，详见表2。

2.3 患者的用药状况

2.3.1 替加环素的用法用量和给药疗程

44例使用高剂量替加环素的患者中有6例(13.6%)为首剂量200mg，维持剂量100mg，Q12H的给药方案。其余38例(76.4%)均为100mg，Q12H的给药剂量。替加环素的平均用药疗程为10.7d，其中用药14d以上者占据20.5%，详见表3，其中用药疗程最长为33d，最短为4d。

表1 纳入受试者的基本临床特点

表2 纳入患者感染的体外药敏试验结果

表3 替加环素的用药疗程

2.3.2 替加环素的合并用药情况

本次研究中有39例(88.6%)患者合并使用了其他类型的抗生素，治疗以药物联合为主，其中合并最多的方案为联合碳青霉烯类抗生素的方案有25例(56.8%)，其次为合用头孢吡肟和合用依替米星的方案分别有5例和4例，详见表4。

2.4 药物的治疗效果

本研究结果显示高剂量替加环素治疗CRKP的有效率为38.6%，其中单药治疗的有效率为46.4%，略高于替加环素联合其他抗生素和联合碳青霉烯类药物治疗的病例，治疗过程中共有7例患者死亡，全因死亡率为15.9%，详见表5。

2.5 不良反应发生情况

替加环素治疗过程中共有16例患者出现了可能与使用替加环素相关的不良反应，不良反应发生率为36.4%，其中发生率最高的为胃肠道反应8例(20.1%)，其次为药物相关的肝功能异常4例(9.1%)，详见表6。

表4 替加环素合并用药情况

表5 替加环素的临床有效率

表6 药品不良反应发生情况

3 讨论

高剂量替加环素用于多耐药或泛耐药菌感染的治疗目前已得到多部指南的推荐，但其安全性和有效性数据的报道仍存在很大争议[8,10-11]。2013年开展的一项随机对照研究表明大剂量给予替加环素(每次200mg或者每次150mg)能显著提高医院获得性肺炎的治愈率69.6%～85.0%[7]。研究表明针对CRKP的治疗中包括多黏菌素E的联合方案治愈率最高，但由于供应问题，多黏菌素E的使用有限。

本研究总结替加环素治疗CRKP的总体有效率为38.6%，低于文献报道数据，分析可能有以下原因：(1)本研究纳入的病例基础疾病普遍较重APACHE II评分平均值为21.4，会影响抗感染治疗的临床结局；(2)本研究中有45.5%的患者存在合并感染，增加了抗感染治疗的难度；(3)本研究纳入的病例普遍对碳青霉烯类药物的耐药性较高，对亚胺培南的MIC值≥16mg/L的患者占81.4%，所以合并使用碳青霉烯类药物时也未能获得较好的抗感染治疗效果(有效率44.0%)；(4)抗感染的治疗疗程不足，可能也是重要原因之一。对于多耐药或泛耐药菌感染的医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎的治疗推荐的疗程为7d以上[12]，而本研究中有18例(40.9%)的患者治疗疗程在7d以下。

本研究的结果显示高剂量的替加环素联用其他抗生素治疗的有效率(28.6%)低于替加环素单药治疗(46.4%)，推测与研究的样本量较小以及两组患者的基础病例状态差距较大有关。

Chen等[13]的报道数据显示使用大剂量替加环素的不良反应发生情况与常规剂量并无差异。而Ramirez等[7]的报道中使用200mg和150mg替加环素时不良反应发生率分别为33.3%和25.7%，显著高于常规剂量的替加环素(2.8%)。本研究发现使用大剂量替加环素的不良反应发生率为36.4%，主要为胃肠道反应的增加，与文献报道基本一致。

综上所述，高剂量替加环素在治疗CRKP感染有一定的临床疗效，但同时其不良反应发生率也相应有所增加。且高剂量替加环素的有效性问题可能受到多种因素的潜在影响，所以临床在选用时要把握药品的用药指征，使用时要确保给予足够的治疗疗程确保药物药效的发挥，本研究的样本量较小，高剂量替加环素治疗CRKP的有效性和安全还需要更多大样本的临床试验证实。