神经内镜经鼻入路治疗侵袭性垂体腺瘤切除程度的危险因素分析

刘乾坤 李雪元 朱旭强 吴力新 甄英伟 罗文正 闫东明

郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

垂体腺瘤是颅内较为常见的良性肿瘤，发病率居胶质瘤和脑膜瘤之后，占颅内肿瘤的10%～25%，其中侵袭性垂体腺瘤(invasive pituitary adenoma，IPA)的发病率在垂体腺瘤占15%～35%[1-3]。目前，垂体腺瘤的治疗方法包括手术切除治疗、药物治疗和立体定向放射治疗[4]。垂体腺瘤手术治疗的目标是最大程度地切除肿瘤，消除或减弱占位效应，改善术前症状，降低复发风险，同时最大可能地减少并发症的发生[5]。自1960年代末以来，显微镜下经蝶窦治疗垂体肿瘤被视为“金标准”。而在过去的二十年中，由于手术设备的不断涌现，操作技术的不断成熟，特别是内窥镜的出现，使垂体腺瘤的治疗越来越倾向于选用神经内镜经鼻蝶的手术方法。神经内镜由于其广阔的视野，充分的照明，不同角度镜头的转换，可以抵近观察肿瘤及其周围结构的关系，被广泛应用于垂体及其邻近部位肿瘤的手术治疗[6]。神经内镜经鼻蝶治疗垂体腺瘤具有微创性，全切除率高，围术期安全性高，创伤小，术后并发症少等优点[7]。对于垂体大腺瘤或巨大腺瘤、浸润性腺瘤，神经内镜经鼻蝶治疗可能会有更好的临床结果[8-9]。相关研究显示，术前Knosp分级、肿瘤体积、肿瘤位置与周围的浸润是影响手术效果的危险因素[8.10]。本文讨论了神经内镜经鼻蝶治疗侵袭性垂体腺瘤切除程度的影响因素，对临床医师术前及术中预测切除程度，术后诊疗方案的确定具有重要的参考价值。

本研究收集2016-09—2019-06郑州大学第一附属医院神经外科住院治疗并采用神经内镜经鼻蝶入路治疗的127例IPA患者的临床资料进行回顾分析，确定影响IPA全部切除的危险因素，为临床IPA患者的术后切除程度提供预测，并辅助手术医师术前评估及术中操作。

1 资料与方法

1.1研究对象选取2016-09—2019-06在郑州大学第一附属医院神经外科采用神经内镜经鼻入路治疗的IPA患者，根据Knosp分级(3、4级)、单侧或双侧海绵窦侵袭、体积大小与位置(是否突入鞍上或侵入蝶窦、仅侵袭海绵窦)、术中肿瘤质地分别进行分类。

1.2纳入标准所有患者为首次在郑州大学第一附属医院由同一治疗组行神经内镜经鼻入路手术治疗；术前MRI增强提示为侵袭性垂体腺瘤；符合手术适应证；术后均行MRI增强扫描；术后病理均为垂体腺瘤。

1.3一般资料本组患者年龄16～77(51.0±13.3)岁，Knosp分级3级91例，Knosp分级4级36例；单侧海绵窦侵袭68例，双侧海绵窦侵袭59例；垂体微腺瘤和垂体大腺瘤108例，垂体巨大腺瘤19例；突入鞍上或侵入蝶窦90例，仅侵袭海绵窦37例；肿瘤质地偏软103例，偏韧24例。

1.4影像学资料患者入院后给予鞍区MRI增强及蝶窦CT检查，根据包绕颈内动脉范围判断Knosp分级，根据平面最大径划分为垂体微腺瘤、垂体大腺瘤、垂体巨大腺瘤，并根据术中所见评估肿瘤质地。

1.5切除程度术后复查进行MRI增强扫描，评估切除程度。影像学判断标准：(1)若术后MRI检查未见肿瘤残留，可判断为全部切除；(2)若术后MRI检查仅有少量肿瘤残留，则可判定为大部分切除；(3)若术后MRI检查可见大部分肿瘤残留，则判定为部分切除[11]。

1.6手术方法所有患者由同一治疗组完成手术，均在全身麻醉下操作，手术可采用双人三手或双人四手操作，通常选择右侧鼻腔作为主要手术通道，必要时可双鼻腔通道操作。以缩血管药物收缩鼻腔黏膜后，应用0°或30°镜头进入蝶窦腔，切除术区黏膜，显露解剖标志后，根据侵袭方向与范围设计骨窗大小，磨钻暴露鞍底硬膜，垂体微腺瘤进行包膜外切除，垂体大腺瘤及巨大腺瘤，按照鞍内、鞍上、鞍膈下、双侧海绵窦内侧壁顺序依次切除，最后根据有无脑脊液漏进行填塞。

1.7统计学分析将侵袭性垂体腺瘤患者的临床数据应用SPSS 21.0软件进行统计学分析，对符合正态分布的变量以均数±标准差表示，采用t检验或方差分析进行组间比较；计数资料采用例数或百分数表示，应用秩和检验进行组间比较。单因素分析IPA切除程度的影响变量，对其中具有统计学意义的自变量进行有序二分类Logistic回归分析，计算OR值与95%置信区间。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1治疗结果127例患者中，全部切除90例，大部分切除23例，部分切除14例。其中Knosp 3级、4级垂体腺瘤全部切除比例分别为74/91、16/36，单侧或双侧海绵窦侵袭垂体腺瘤全部切除比例分别为55/68、35/59，垂体微腺瘤和垂体大腺瘤、垂体巨大腺瘤的全部切除比例分别为86/108、4/19，突入鞍上或侵入蝶窦、仅海绵窦侵袭的全部切除比例为59/90、31/37，术中肿瘤质地偏软、偏韧的全部切除比例分别为81/103、9/24。

2.2单因素分析肿瘤的Knosp分级与单双侧侵袭、体积大小与位置、肿瘤质地是影响切除程度的危险因素，差异有统计学意义(P<0.05)，而年龄、性别与肿瘤的切除程度无关，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3有序二分类非条件多因素Logistic回归分析将切除程度按照全部切除与未全部切除划分为二分类变量，并对肿瘤的Knosp分级与单双侧侵袭、体积大小与位置、肿瘤质地进行非条件多因素Logistic回归分析，结果显示，肿瘤的Knosp分级、大小与质地为影响切除程度的独立危险因素(P<0.05)；而单侧或双侧海绵窦侵袭、肿瘤位置(是否突入鞍上、是否侵入蝶窦)为影响切除程度的非独立危险因素(P>0.05)。见表2。

2.4典型病例患者男，60岁，以“头晕1 a”为主诉人院，余体格检查未见明显异常。术前MRI平扫与增强扫描提示，鞍窝扩大，鞍背骨质信号中断，鞍内及鞍上、斜坡、蝶窦内可见异常信号，大小约31 mm×33 mm×26 mm(上下径×左右径×前后径)，视交叉明显受压上抬，垂体柄左偏，右侧颈内动脉海绵窦段可见完全包绕。术后复查MRI提示肿瘤全部切除。病理学诊断：垂体腺瘤，免疫组化结果提示为非功能性腺瘤。随访未见其他并发症(图1)。

图1 A、B：术前MRI显示鞍内及鞍上侵袭，视神经受压上抬；C：术前MRI显示斜坡及鞍上侵袭；D：术前MRI显示右侧颈内动脉海绵窦段完全包绕，Knosp分级4级；术后MRI复查，冠状位(E、F)、矢状位(G)及轴状位(H)肿瘤全部切除

表1 影响IPA切除程度的单因素分析

表2 影响海绵窦IPA切除程度的多因素Logistic分析

3 讨论

垂体腺瘤的侵袭性是多方面因素作用的结果，MA等[12]研究发现，DNA(Cytosine-5)-甲基转移酶1(DNMT1)和DNA(Cytosine-5)-甲基转移酶3A(DNMT3A)的过表达与人垂体腺瘤中肿瘤抑制基因的侵袭性和过度甲基化有关。LIU等[13]实验证实，zeste同源物2(EZH2)上调与人类垂体腺瘤的肿瘤浸润、增殖和血管生成有关。对相关蛋白研究表明，垂体腺瘤细胞中的周期蛋白B1(CCNB1)高表达，可通过上皮-间质转化(EMT)影响海绵窦的侵袭[14]。而相关RNA研究显示，MiR-106b可通过调节PTEN以及PI3K/AKT信号通路和MMP-9表达的活性来影响垂体腺瘤细胞的迁移和侵袭[15]。肿瘤细胞中的DNA、RNA片段，相关蛋白及肿瘤内部的纤维状结构[16]等，是垂体腺瘤侵袭性的成因。IPA往往侵袭包绕重要神经血管，且体积大小与侵袭方向各异，手术操作难度大，风险高，导致全部切除程度往往不甚理想。WANG等[17]的研究显示，在1 166例垂体腺瘤患者中，微腺瘤总清除率达到98%，大腺瘤92%和巨腺瘤76%。任祖渊等[11]的研究显示，270例垂体瘤患者中，Knosp分级为3、4级85例，58.8%的病例达到垂体腺瘤的全切除。阳吉虎等[18]统计50例次神经内镜扩大经鼻蝶入路切除侵袭性垂体腺瘤患者，肿瘤全切除34例次(68.0%)，提示侵袭性垂体腺瘤患者手术肿瘤全切仍存在较大困难。

本研究从肿瘤的Knosp分级、单侧或双侧海绵窦侵袭、大小与侵袭方向、肿瘤质地入手，试图找出影响肿瘤全切的危险因素，指导临床预测IPA患者的术后肿瘤切除程度，并为手术医师术前评估及术中操作提供判断依据。本次单因素分析初步明确肿瘤的Knosp分级与单双侧侵袭、体积大小与位置、肿瘤质地是影响切除程度的危险因素。对其进行多因素Logistic回归分析显示，Knosp分级、肿瘤大小与肿瘤质地为影响切除程度的独立危险因素。依次探讨原因，其中Knosp分级为4级的患者切除程度低，这可能是由于肿瘤包绕颈内动脉过于紧密，使颈内动脉受压、移位，术中为避免完全刮除肿瘤导致颈内动脉或其分支的出血，同时减少海绵窦内渗血，减轻因手术视野盲区造成的损伤，造成切除程度低；肿瘤的切除程度与体积大小呈明显相关性，可能原因是肿瘤体积过大，导致手术范围暴露相应增大，对重要神经及血管损伤的概率增加，在安全范围内做到充分减压后，为防止术中因盲目追求全切导致并发症的出现，致使肿瘤剩余；Logistic回归分析同时显示，肿瘤质地与全切程度具有高度相关性，这可能是因为肿瘤质地较韧，导致肿瘤不易刮除，且与周围血管神经粘连较为紧密，为减少牵拉及锐性分离造成的损伤，导致肿瘤残余。

目前关于如何在安全范围内提高切除程度，相关学者提出诸多见解。PALUZZI等关于手术入路的选择指出，对于向鞍上生长的侵袭性垂体腺瘤，可在术中磨除鞍结节及部分蝶骨平台，通过蝶骨平台入路，最大限度切除肿瘤；对于向海绵窦侵袭的肿瘤，可磨除鞍旁周围骨质，充分暴露颈内动脉及海绵窦前壁，通过海绵窦入路切除肿瘤；对于向斜坡生长的侵袭性垂体腺瘤，应根据肿瘤侵袭的方向与大小磨除斜坡骨质，最大限度暴露以利于肿瘤切除[19]。操作者可根据IPA的侵袭范围，选择合适的手术入路有助于肿瘤的全切并减少并发症的产生[20]。若术中肿瘤质地稀软，术中采用呼吸末正压通气增加颅内压的方法可以使部分肿瘤落入手术野[21]。寿雪飞等[22]提出在切除过程中应注意寻找假包膜与正常垂体腺瘤的界面。一旦找到分界，用显微取瘤钳与吸引器配合将假包膜完整剥离下来，以达到肿瘤包膜外全切除。

随着各类术中成像仪器的出现与进一步完善，相关辅助手段日益得到重视。研究表明，先进的图像引导方案可以在术中呈现术腔结构和动脉走行，可有助于减少内镜经蝶窦手术的并发症发生率[23]。在肿瘤向海绵窦浸润和鞍上或鞍旁扩展的情况下，通过术中MRI导航，可进一步明确切除范围，具有更高的全切率和更低的残留肿瘤体积[24-25]。LI等[26]也提出术中MRI可以有效地确定垂体腺瘤的切除范围，并能够实时判断手术切除程度，为提高手术准确性和安全性提供依据。临床研究指出术中超声可以观测到颈内动脉以及颅底结构的改变，识别残余肿瘤，同时也更加安全[27-28]。吲哚菁绿作为一种荧光试剂，可实时显示出颈内动脉和海绵状窦，能够引导对肿瘤的切除[29]。另外，4K超高清图像分辨率内窥镜的应用可以显著提高操作者对切除进程的判断，有助于复杂情况的处理[30]。因此，在侵袭性垂体腺瘤的切除过程中可借助多种辅助手段，最大限度提高肿瘤的切除程度。

术前较大的肿瘤在初次手术全切除后的复发风险较高，因此，应严密监测肿瘤全切之后的影像学表现[31]。如果术后有残余生长或肿瘤复发，可以考虑放疗。放射治疗是治疗残留、复发和(或)难以全切侵袭性垂体腺瘤的辅助疗法，能够明显控制肿瘤的生长，并实现内分泌症状的缓解[32]。若治疗效果不佳，替莫唑胺可以作为一线化疗药物，用于标准治疗失败后侵袭性垂体瘤患者[33]。术后残余或复发患者的非手术治疗方法始终是困扰临床医师的难题，未来期待更多临床试验及统计数据，以指导该类型患者的治疗。

需注意的事项：(1)手术经验：ZAIDI等[34]通过临床资料分析显示，对于内镜下经鼻蝶入路掌握不熟练的医生与显微镜下经鼻蝶手术熟练操作的医生而言，其术后患者肿瘤的全切率、术后并发症等方面无明显差异。因此，在术者进行IPA切除手术前，需不断进行神经内镜的基础训练，能够适应在鼻腔狭小空间内进行精准操作，并与助手形成默契，有助于提高切除程度。(2)手术器械的选用：OERTEL等[35]指出，选用多种角度的内窥镜对术区进行直视探查，可能会提高肿瘤的切除程度。在转换操作空间时，应及时根据手术视角选用合适镜头，对操作范围进行抵近观察；并根据手术操作空间选取大小合适、角度匹配、边缘光滑的吸引器，必要时可采用双吸引器操作；根据肿瘤侵袭方向与范围，选择长度合适、弯曲角度不同、直径匹配的刮匙，配合吸引器切除肿瘤。(3)在进行锐性操作前，应用长局麻针头对操作部位进行试探性穿刺，防止误伤重要血管，在处理较韧肿瘤时，应逐步分块切除，尽量减少牵拉与锐性分离。

Knosp分级、肿瘤大小与肿瘤质地为影响切除程度的独立危险因素。因此，术前分析肿瘤Knosp分级与肿瘤大小，术中评估肿瘤质地及其与周围组织紧密程度，熟练操作与应用技巧，有助于提高切除程度。