银杏叶片联合阿托伐他汀治疗脑梗死的疗效

徐蕾 周昊 (徐州市第一人民医院 药剂科，江苏 徐州 000；神经内科)

缺血性脑卒中是我国老年人群常见的脑血管疾病，患者会出现严重的神经功能损伤甚至导致死亡〔1〕。脑梗死主要的病理学机制是脑局部血液循环障碍，引起脑组织缺血、缺氧，诱导氧化应激及炎症因子的表达，最终导致神经元的损伤〔2〕。阿托伐他汀具有调节血脂、抗炎、抗氧化和抗凋亡等功效〔3〕。银杏叶片是一种银杏叶提取物制剂，其主要成分含有银杏内酯和黄酮类等物质，具有调节血脂、抗炎和抗氧化的作用〔4〕。本研究旨在探讨银杏叶片联合阿托伐他汀治疗脑梗死的临床疗效，并初步探讨其可能的作用机制。

1 对象与方法

1.1研究对象和治疗方法 选取2016年11月至2017年12月在徐州市第一人民医院接收治疗的脑梗死患者133例。入选标准：①头部CT或磁共振成像(MRI)确诊为脑梗死患者；②发病72 h内入院的患者；③近2个月未服用降脂药物的患者。排除标准：①患有心、肝等脏器功能障碍的患者；②患有精神类疾病的患者；③不能按时用药的患者。所有患者根据病情控制血压、血糖等对症常规治疗和常规护理。经患者同意后，将患者随机分为对照组和实验组。对照组66例，男32例，女34例，平均年龄(62.5±5.5)岁；实验组67例，男34例，女33例，平均年龄(61.6±6.1)岁。两组性别、年龄无明显差异(P>0.05)。对照组给予阿托伐他汀钙20 mg/d，1次/d；实验组给予阿托伐他汀钙20 mg/d，1次/d和银杏叶片10 mg/次，3次/d。两组均治疗30 d。

1.2疗效判定 在治疗前后采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评价患者的神经功能。将患者疗效判定分为三等。显著有效：治疗后神经功能缺损评分减少46%～100%。一般有效：治疗后神经功能缺损评分减少18%～45%。无效：治疗后神经功能缺损评分减少<18%。

1.3检测指标 在治疗前后分别于上午空腹采集两组静脉血5 ml，送至医院检验科，在低温3 000 r/min离心5 min，取血清。采用全自动生化仪检测患者治疗前后三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平。通过超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)检测试剂盒(购自中国南京建成生物工程研究所)检测患者治疗前后血清SOD和MDA水平。通过酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(购自中国联科生物科技有限公司)检测患者血清白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α及IL-6的水平。通过ELISA试剂盒(购自中国Bio TNT公司)检测患者血清脑源性神经营养因子(BDNF)的水平。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0软件进行χ2、t检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 实验组的总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2两组治疗前后神经功能缺损程度评分比较 两组治疗前神经功能缺损评分比较无明显统计学差异(P<0.05)。治疗后，两组神经功能缺损评分均较治疗前明显降低(P<0.05)。且实验组神经功能缺损评分明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3两组治疗前后血脂水平比较 两组治疗前TG、TC、HDL-C、LDL-C比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组TG、TC、LDL-C水平明显下降(均P<0.05)，实验组HDL-C水平明显升高(P<0.05)，且实验组TG、TC、LDL-C水平明显低于对照组，HDL-C水平明显高于对照组(均P<0.05)。见表3。

2.4两组治疗前后血清炎症因子水平比较 两组治疗前血清炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-6水平无统计学差异(P>0.05)。治疗后，对照组血清IL-1β、TNF-α水平明显降低(均P<0.05)，实验组血清IL-1β、TNF-α、IL-6的水平明显降低(均P<0.05)。治疗后，与对照组比较，实验组在降低炎症因子IL-1β、TNF-α、IL-6水平上更加明显(P<0.05)。见表3。

表1 两组治疗后疗效比较〔n(%)〕

与对照组比较：1)P<0.05

表2 两组治疗前后NIHSS评分比较 分)

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组比较：2)P<0.05；下表同

组别 nTG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)IL-1β(ng/L)TNF-α(ng/L)IL-6(ng/L)对照组 治疗前662.31±0.646.24±1.320.95±0.373.44±0.3652.81±7.5556.37±9.3280.95±10.43 治疗后661.82±0.741)5.78±1.011)0.92±0.523.12±0.581)40.12±6.441)45.78±8.011)78.92±8.62实验组 治疗前672.39±0.756.29±0.871.06±0.433.54±0.5355.39±10.4259.19±9.8777.91±13.73 治疗后671.54±0.371)2)4.78±1.311)2)1.56±0.461)2)2.62±0.491)2)24.37±4.591)2)33.28±10.131)2)45.56±8.451)2)

2.5两组治疗前后氧化应激水平比较 两组治疗前血清MDA、SOD比较无明显统计学差异(P>0.05)。治疗后，对照组血清SOD水平无统计学差异(P>0.05)，MDA水平明显降低(P<0.05)，实验组血清MDA水平明显降低，SOD水平明显升高(P<0.05)。治疗后，与对照组比较，实验组血清SOD水平明显升高，MDA水平明显降低(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后氧化应激水平比较

2.6两组治疗前后血清BDNF水平 治疗前两组对照组和实验组血清BDNF水平无统计学差异〔(22.71±5.64)ng/ml vs (23.59±5.35)ng/ml,P>0.05〕。治疗后，对照组血清BDNF水平〔(21.82±7.04)ng/ml〕无明显变化，实验组血清BDNF水平〔(35.84±5.97)ng/ml〕明显升高(P<0.05)。

3 讨 论

脑梗死的主要病理学机制是脑局部血液循环障碍，引起脑组织缺血缺氧，最终导致脑组织的损伤〔5〕。尽管脑梗死的发病机制尚不明确，但可以确定，脂质代谢异常、活性氧的升高及炎症因子的过表达是引起患者神经损伤的重要因素之一。

脑梗死患者常伴有脂质代谢紊乱，其中主要表现为TG和LDL-C水平的升高，HDL-C水平的降低〔6〕。高TC和高TG会导致心脑血管内皮的损伤，诱发血栓的形成。同时LDL-C的升高还可以促进平滑肌的增生，加速动脉粥样硬化斑块的形成，此外，HDL-C的降低也会减少胆固醇从周围组织的清除。他汀类药物可以通过抑制胆固醇合成限速酶羟甲基二酰辅酶A还原酶的活性，抑制胆固醇的生成〔6〕。临床研究证实由银杏叶构成的银杏叶片可有效降低高脂血症患者TC和TG的水平〔7〕。动物实验发现，银杏叶片可显著降低高脂血症模型大鼠的TC、TG和LDL-C的水平、同时又可升高HDL-C的水平〔8〕。陈盼盼等〔9〕发现同单用他汀类药物组相比较，银杏叶制剂联合他汀类药物可更加显著的降低高脂血症患者的血脂水平。与本研究结果相似，本研究结果提示与单独使用阿托伐他汀相比较，银杏叶片联合阿托伐他汀能更加有效地改善脑梗死患者的血脂紊乱。

氧化应激和炎症是脑梗死发生发展过程中引起神经损伤最主要的病理学机制之一。在体内，SOD和MDA是主要的抗氧化酶和活性氧产物〔10〕。有研究报道他汀类药物可有效升高SOD的活性，抑制MDA的水平〔11〕。银杏叶提取物可通过上调血红素加氧酶(HO)-1的表达抑制氧化应激的发生〔12〕。而关于银杏叶联合阿托伐他汀的临床研究尚有待研究。本研究中发现单独的阿托伐他汀显著降低了患者MDA的水平，而对其SOD活性无显著作用。同时，与阿托伐他汀治疗组相比较，银杏叶片联合阿托伐他汀可更加有效地降低患者体内MDA，升高SOD的水平。

炎症因子的过表达与脑梗死的发生发展及神经损伤密切相关。脑梗死患者血清炎症因子IL-1β、TNF-α及IL-6的表达会明显升高〔13〕。谢婧等〔14〕也发现阿托伐他汀能降低脑梗死患者血清IL-1β和TNF-α的水平。Kaur等〔15〕证实银杏叶提取物可抑制星形胶质细胞的激活，抑制炎症因子IL-1β、TNF-α及IL-6的表达。与本的研究结果相似，叶片联合阿托伐他汀能更加显著的降低患者IL-1β、TNF-α以及IL-6的水平。本研究结果提示，与单独使用阿托伐他汀相比较，银杏叶片联合阿托伐他汀具对脑梗死患者具有更好的抗氧化应激和抗炎效果，这可能是银杏叶片联合阿托伐他汀具有更好的抗脑梗死引起神经损伤的机制之一。

BDNF是神经营养因子家族中的一员，在神经发育、突触可塑性及学习记忆中发挥着重要作用〔16〕。BDNF的表达依赖于Ca2+信号通路，受N-甲基-D-天冬氨酸受体的调节〔16〕。研究发现血清BDNF的水平与中枢神经系统中BDNF的含量呈正相关性〔17〕。脑梗死患者血清BDNF的浓度会出现明显降低，而BDNF对脑梗死后的神经细胞具有保护作用，提高血清BDNF的水平可显著改善脑缺血引起的神经损伤〔18〕。临床研究也发现血清BDNF水平的降低可能是脑梗死发病的危险因素之一〔19〕。罗向东等〔20〕临床研究发现银杏叶片可有效上调血管性抑郁患者血清BDNF的水平。在波兰的一项人群研究中，Sadowska-Krępa等〔21〕也发现摄入银杏叶提取物可有效上调血清BDNF的水平。动物实验中银杏叶提取物可有效改善慢性脑低灌注大鼠的认知功能并上调了其海马组织中BDNF的表达〔22〕。Belviranl等〔23〕同样证实银杏叶提取物可改善老年大鼠的学习记忆功能、抑制其神经系统氧化应激的水平并上调其BDNF的表达。本研究结果推测银杏叶片联合阿托伐他汀在改善脑梗死患者神经功能的作用可能与体内BDNF的水平升高密切相关。