月经和生育因素与肺癌风险关系的Meta分析

段寒英杨菲燕王智琪李 勇朱冠嘉成天然张森炎韩大婷张文轩王朝阳

1.河南大学 临床医学院，河南 开封475000; 2.河南大学 循证医学中心，河南 开封 475000; 3.华中科技大学同济医学院 附属协和医院，武汉 430022; 4.北京大学 中日友好医院，北京 100020; 5.河南大学淮河医院 心胸外科一病区，河南 开封 475000;6.河南大学 循证医学与临床转化研究院，河南 开封 475000; 7.河南大学淮河医院 普外科，河南 开封 475000

1 背景

肺癌是全球癌症相关死亡最主要的原因。过去30年间，肺癌在男性中发病率逐步下降[1]，而在女性中发病率突增，成为女性最常见癌症的第四位，癌症致死率的第2位。一般来说吸烟是肺癌的高危因素，然而肺癌在不吸烟人群中也很常见[2]。有证据表明在相同香烟暴露情况下，女性比男性更容易患肺癌，终身不吸烟的女性比终身不吸烟的男性肺癌发病率更高，因此女性对烟草致癌物可能比男性更加的敏感[3-6]。有学者在肺癌细胞内发现雌、孕激素和黄体酮等相关受体[7]，且其在肺腺癌类型中的表达明显高于其他病理类型[8-10]。由此我们推测女性患肺癌风险增加可能是由于女性较高的性激素水平与肺癌细胞上相应受体的相互作用。但目前流行病学对女性月经和生育因素与肺癌风险关系的研究尚未有定论，有些证据表明女性月经和生育因素可能会对肺癌发生率有一定影响，而有些调查显示两者之间并无明确关系。针对这个争议，我们进行了此次研究，以期通过此次Meta分析探究女性月经和生育因素与肺癌风险关系。

2 资料和方法

2.1 资料

资料来源于Pubmed数据库、Embase数据库、中国知网、维普和万方数据库中所有已公开发表的肺癌相关的临床研究，且必须是全文出版。

2.2 方法

2.2.1 文献检索

所检索的数据库包括:Pubmed 数据库，Embase数据库，中国知网，维普，万方数据库。检索时间为各数据库创建至2020年1月15日。

2.2.2 检索策略

使用“肺癌”与“月经因素或生育因素”在中国知网、万方、维普数据库中进行检索;用(1)“lung neoplasma”作为主题词[Mesh]及其同义词作为自由词和(2)“menstrual factors”“reproductive factors”作为自由词，在Pubmed、Embase中进行“OR”检索，再将两组检索结果进行“AND”检索。最终检索式如下:(((((((((((((((((((((lung neoplasms[MeSH Terms]) OR pulmonary neoplasms) OR lung neoplasm) OR pulmonary neoplasm) OR lung cancer) OR lung cancers) OR pulmonary cancer) OR pulmonary cancers) OR cancer of the lung) OR cancer of lung) OR non-small-cell lung carcinoma) OR lung carcinoma) OR carcinoma of the lung) OR lung adenocarcinoma) OR small cell lung cancer) OR lung squamous cell carcinoma)OR pulmonary adenocarcinoma) OR lung tumour)OR lung tumors) OR tumors of the lung)AND((menstrual factors) OR reproductive factors).

2.2.3 文献筛选

制定文章纳入与排除标准，由两名研究员独立从检索结果中对文献进行初筛、详细阅读筛选、纳入文献和质量评价，当有意见分歧时交至第三方讨论后决定是否纳入。

文章纳入标准:①文章语言为英文或中文;②文章为队列研究;③文章报告的指标包含肺癌及初潮年龄，首次活产年龄，胎次及绝经年龄等相关内容的研究因素，并提供完整的数据资料和OR，RR 或HR 值。

文章排除标准:①单纯病例系列研究;②综述或仅有摘要而无法获取全文;③与研究目的相关数据缺失;④对同一人群重复报道的文章。

2.2.4 质量评估

使用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)对纳入的研究进行质量评估。评分在0～4分时为低质量研究，5～9分为高质量研究。具体评分方法为:1.队列的选择:(1)暴露队列的代表性;(2)非暴露队列的选择;(3)暴露的确定;(4)研究开始时没有研究对象已经发生研究的疾病。2.可比性暴露队列和非暴露队列的可比性。3.结果:(1)结果的测定方法;(2)对于所研究的疾病，随访时间是否足够长;(3)随访的完整性。选择和结局每个条目最多1分，可比性上的条目可有2分，最多9分。

2.2.5 数据提取

由两名研究者独立进行纳入文献的数据提取，提取的数据包括作者、国家、时间、研究类型、自然绝经年龄、初潮年龄、首次活产年龄、胎次、调查总人数、患肺癌的人数等信息。

2.2.6 统计学分析

应用ReviewManager 5.3.0 软件进行资料的合并、异质性检验及发表偏倚检验。由I2统计异质性，I2＜50%，肺癌人群总数的合并采用固定效应模型(FEM)，I2＞50%表示研究间的异质性很大，肺癌人群总数的合并采用随机效应模型(REM)。计算合并效应量RR 及95%可信区间(95%CI)。并根据不同地域进行亚组分析以探索异质性来源。

2.2.7 发表偏倚评估

通过视觉观察漏斗图来分析所收集的数据是否有潜在的发表偏倚。若分析的结果在漏斗图中呈对称分布，则发表偏倚的可能性较小。若呈不对称分布，则发表偏倚的可能性较大。

3 结果

3.1 文献检索

在Pubmed、Embase、中国知网、万方和维普数据库中通过文献搜索最初确定1 226篇文章，另有从其他途径获得的3 份文献。通过人工查重排除312篇重复论文。通过阅读题目和摘要排除评论性或研究结果与此次分析无关的873篇文章。在浏览全文后，排除34篇病例对照研究或不包含此次研究的变量的文章(初潮年龄，首次活产年龄，胎次，停经年龄)。最终，本次Meta 分析中纳入了10 篇文章[11-20]，均为高等质量研究(8～9分)。筛选流程图如图1，纳入研究的论文特征及文献质量评估见表1。

3.2 数据分析及结果

由于本项研究最终纳入的10篇文献[11-20]有关月经和生育暴露因素分析的种类各不相同，所以采取的分组标准也各不相同。在阅读大量文献后，我们选取了能够纳入绝大多数数据的分组标准，对绝经年龄、初潮年龄、首次活产年龄及胎次进行研究。

3.2.1 绝经年龄

有八篇文献[12-13，15-20]报告了绝经年龄与肺癌风险之间的关系，因异质性高(I2=79%)而采用随机效应模型，结果表明绝经年龄与肺癌两者之间无统计学关联(RR= 0.98 ;95%CI=0.88～1.09)(图2)。根据地理区域进行亚组分析，北美[12，14，16-17](RR=0.98，95% CI=0.86 ～1.11)与 亚洲[13，15，18-19](RR=1.01，95%CI=0.88～1.14)结果均表明绝经年龄与肺癌之间无统计学关联(图3、4)。

3.2.2 月经初潮年龄

共纳入八篇[11-18]相关文献，研究异质性较低(I2=0%)。月经初潮年龄[＞13(y)与≤13(y)]的RR 值为0.97(95%CI=0.93～1.01)(图5)，无统计学意义。根据地理区域进行亚组分析后，我们发现在北美[12，14，16-17]月经初潮年龄＞13(y) 是女性肺癌风险保护因素(RR=0. 95;95%CI=0.91～0.99)，图6。

表1 关于月经和生育因素与肺癌风险关系的文献的基本特征

图2 绝经年龄与肺癌关系的森林图

图3 以北美绝经年龄进行亚组分析的森林图

图4 以亚洲绝经年龄进行亚组分析的森林图

图5 月经初潮年龄与肺癌关系的森林图

图6 以不同地区进行初潮年龄的亚组分析的森林图

3.2.3 首次活产年龄

在首次活产年龄与患肺癌风险的研究中，我们纳入了四篇文献[12，15-16，18]。结果表明，首次活产年龄较大是女性肺癌的保护因素(RR= 0.91;95%CI=0.82～1.00)，I2=0%，(图7)。在进行亚组分析后，我们发现北美[12，16]首次活产年龄≥30(y)的女性肺癌风险降低(RR=0.86;95%CI=0.76～0.98)，而亚洲女性首次活产年龄与肺癌无关相关性(RR=1.00;95%CI=0.84～1.19)。图8。

3.2.4 胎次

八篇文献[12-19]提供了胎次信息与肺癌风险的关系，异质性较高(I2=77%)，采用随机效应模式，结果无统计学关联(RR=0.91;95%CI=0.81～1.01) (图9)。通过对地域进行亚组分析，我们发现亚洲[13，15，18-19]低胎次(0～2)女性患肺癌的风险降低(RR=0.63;95%CI=0.53～0.75，I2=42%)。北美低胎次 (0～2) [12，14，16-17]女性肺癌风险增加(RR=1.07; 95%CI=1.01～1.13，I2=23%)。图10。

图7 首次活产年龄与肺癌关系的森林图

图8 以不同地区进行首次活产年龄的亚组分析的森林图

图9 胎次与肺癌关系的森林图

图10 以不同地区进行胎次的亚组分析的森林图

3.3 发表偏倚评估

以胎次的数据进行发表偏倚分析，绘制漏斗图，见图11。发现图中亚洲胎次数据存在明显偏移，说明纳入的数据可能存在发表偏倚。

图11 胎次和肺癌关系的漏斗图

4 讨论

随着近年来世界范围内肺癌相关死亡率的上升，特别是女性死亡率的上升，人们逐渐开始关注影响女性肺癌风险的因素。越来越多实验室和临床数据表明肺癌的发生发展可能与雌、孕激素及其受体的表达有关。1982年Chaudburi[21]等在对25例肺癌患者的研究中首次发现并报道了肺癌细胞中存在雌激素受体。此后有研究显示雌激素受体在肺癌组织中有较高的阳性表达率，而在肺良性病变中呈阴性表达[22]。同时有研究证明β-雌二醇在胚胎肺的成熟中起着重要作用 ，其可使低分化肺泡细胞的表面活性物质增加4倍[23]。由此可推测，低分化肺癌细胞可能仍对雌激素具有反应性，其生长增殖可能需要雌激素环境的维持，即雌激素可作用于ER 阳性肺癌组织，刺激其生长、增强其恶性程度。

雌激素影响肺癌发生发展的潜在机制仍不完全清楚，可能的机制总结如下:①雌激素可影响细胞信号转导、干扰正常细胞周期，继而影响细胞生存;②雌二醇可通过刺激ER-β促进肺癌细胞增殖[24]，促进肺癌细胞有丝分裂，加速癌细胞生长;③雌二醇可增加肺癌细胞中中期因子(MK)mRNA 的表达，促进表皮生长因子合成，其通过与雌激素协同诱导NSCLC上皮间质转化，在肺癌细胞的迁移中起重要作用[25];④雌激素可对胸腺细胞的增殖分化起抑制作用，进而削弱特异性免疫对肺癌细胞的抗肿瘤免疫反应[26]。

我们的Meta分析结果显示，绝经年龄不是女性患肺癌的相关风险因素;较大的初潮年龄(＞13岁)、较大的首次活产年龄(≥30岁)是北美女性患肺癌的保护因素;较低胎次(0～2)是北美女性患肺癌的危险因素和亚洲女性患肺癌的保护因素。女性月经和生育因素往往伴随雌、孕激素水平变化，对女性肺癌发生率产生一定影响。

我们分析结果显示，绝经年龄与肺癌风险之间没有统计学关联。在绝经年龄与肺癌基本无相关性的前提下，月经初潮年龄较大意味着一生中月经周期较少，内源性雌激素暴露时间较短，因此女性的月经初潮年龄较大可能会降低患肺癌的风险。初潮年龄与肺癌相关性研究中北美亚组的分析结果支持以上推测，且其他研究也提供了支持:在美国的一项研究中发现肺癌风险与初潮年龄呈负相关[27]。然而对于亚洲女性初潮年龄和肺癌风险关系一直存在争议，1994至1998年在甘肃省陇东地区进行的一项女性人群的病例对照研究表明随着初潮年龄的增加，肺癌危险度降低[28]，而对尼泊尔女性的研究[29]与我们初潮年龄亚洲亚组的分析结果一致，均发现月经初潮年龄与肺癌的发生没有关联。其原因尚不得知，有待对亚洲女性开展大型和全面的研究。

此外，我们的研究结果也表明在北美较大的首次活产年龄是肺癌的保护因素。1990-1996年，德国对肺癌进行的一项病例对照研究显示随着初次妊娠年龄的减低，肺癌的危险性明显增加[30]。在1980-1985年，对89 835名加拿大妇女的研究也表明，首次活产年龄与肺癌的发生风险成反比关系[14]。这些结果支持我们的发现:在北美，较大的首次活产年龄是女性肺癌的保护因素。

对于胎次和肺癌的相关性，我们的研究结果表明北美女性较高的胎次(≥5)可降低肺癌风险，这也与大多数北美女性相关研究结果一致。在马里兰肺癌研究[31]中也发现较高胎次的妇女患肺癌的风险降低。我们考虑妊娠期间体循环中有效孕激素水平的总体升高、组织器官雌激素受体敏感性变化可能是高胎次降低患肺癌风险的部分机制。有研究表明[32]，随孕龄增加，孕妇体内雌、孕激素水平不断升高。升高的孕激素可通过拮抗雌激素进而干扰细胞的正常增殖周期，使处于 G0 /G1期的癌细胞明显增多而S期癌细胞减少，从而抑制癌细胞增殖[33]。虽然妊娠期间雌激素水平异常升高，但其主要用于维持胎儿妊娠，与肺癌细胞上雌激素受体结合量不变甚至是降低，一定程度上削弱了雌激素对肺癌的影响，由此对肺癌的发生起保护作用。但在本项研究所取数据中，有关上海无烟女性的研究[15]和新加坡华人健康研究[19]结果均显示肺癌的相对风险与胎次成反比。而我们的胎次与肺癌相关性研究中，亚洲亚组显示亚洲女性较低的胎次(0～2)为肺癌保护因素，与上面两项研究结果存在矛盾，我们认为可能是数据量偏小、存在发表偏倚(图11)导致的，需要进一步进行研究证实。

本研究的优点是纳入文章全部为前瞻性队列研究，收集了Pubmed、Embase、CNKI、万方及维普数据库中从建库至今的所有有效数据。年龄划分是我们经过阅读大量文献后得来的较佳划分。2012年张跃的研究[34]纳入的是病例对照研究和队列研究，其年龄划分是用的每篇论文里绝经年龄、初潮年龄、首次活产年龄及胎次的最大值和最小值进行的统计分析，没能包含所有年龄划分，其结果显示较长月经周期与在北美较大初潮年龄为保护因素，其他暴露因素无相关性。而本篇Meta分析结果与2012 年研究相比我们进一步得出了在北美，较大首次活产年龄是女性肺癌保护因素，低胎次增加女性患肺癌风险的结论。相比2012年研究，我们的优势是结果更具有前瞻性和代表性，数据相对较全面。

我们也具有不足之处。由于纳入的文章和数据存在较大的地域性、种族性差异，不能确保所有样本暴露环境一致，所得的结果会存在一定的偏倚。且由于我们只纳入了前瞻性的队列研究，虽可保证数据的可靠性，但也导致了纳入的样本量相对不足，所得出的结论仍需要收集更多的数据进行完善。虽然我们得出了一些结论，但关于月经与生育因素对女性肺癌影响的具体机制仍须进一步研究。

5 结论

绝经年龄与肺癌风险没有统计学关联(RR=0.98; 95%CI=0.88～1.09)。较大月经初潮年龄(＞13岁)的北美女性(RR=0.95; 95%CI=0.91～0.99)和较大首次活产年龄(≥30 岁)的北美女性(RR=0.86; 95%CI=0.76～0.98)患肺癌风险降低。较低胎次(0～2)是北美女性患肺癌的危险因素(RR=1.07;95%CI=1.01～1.13)和亚洲女性患肺癌的保护因素(RR=0.63; 95%CI=0.53～0.75)。上述结果仍存在局限性，需要进一步的研究阐明其潜在的机制。