血清胱抑素C公式和肌酐公式对评估中国人肾小球滤过率精准度的比较

付帅 徐丝 杨敏 吴莎 肖潇 李晓宁

430071 武汉，武汉大学中南医院肾内科(付帅，徐丝，杨敏，吴莎，李晓宁)检验科(肖潇)

慢性肾脏病(CKD)为当期世界关注的健康问题，近年来CKD的发病率和患病率与日俱增，目前全球CKD的患病率约13.4%[1]。中国作为世界人口大国，CKD的患病人数也位居世界前列，据统计中国人CKD患病率高达10.8%[2]，这代表在中国有近1亿2千万CKD患者。准确早期的诊断CKD可以及时提供系统规范的临床治疗，改善患者的预后，延缓进入终末期肾病(ESRD)的进程。目前不同国家甚至同一国家不同地区对CKD定义和诊断方法不尽相同，导致许多除真实患病率差异以外的CKD误诊及漏诊[3]。肾小球滤过率(glomerular filtrations rate，GFR)作为评估患者肾功能的指标已获得世界范围内认可，2012年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)在《慢性肾脏病的评估和管理临床实践指南》中将GFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1持续时间超过3个月定义为CKD，并根据GFR将CKD分为5期[4]。

当前临床检测GFR的方法主要为肾脏同位素显像(emission computed tomography，ECT)和依据血清肾脏标记物的计算公式。肾ECT利用动态核素扫描往往作为评估患者GFR的标准[5]，但由于其价格昂贵，对影像设备及技术手段要求高，且造影剂不适用于儿童和妊娠期及哺乳期妇女，导致无法普及使用。研究证明基于肾脏生物标记物的公式计算eGFR动态变异率低于ECT测量mGFR变异率[6]，eGFR计算公式替代ECT评估肾功能是可以接受的。血肌酐(Scr)和血清胱抑素C(serum cystatin C，ScysC)为目前评估肾功能的主要血清标记物，研究显示，ScysC相比Scr可以更加敏感的诊断肾损伤，尤其是在GFR截断值设定为60 mL·min-1·(1.73 m2)-1时，ScysC更有优势[7]。自早期1976年Cockcroft-Gault公式广泛应用于临床实践以来，基于Scr和ScysC的eGFR公式的开发层出不穷，并随着生化标记物检测手段的进步和不同人种的分类研究，公式的计算性能愈加精确。2012年KDIGO指南推荐使用CKD-EPI公式作为常规计算GFR的方法[4]。近年来，国际对于全年龄段(full age spectrum，FAS)公式研究较多[8-9]，其形式简单，适用于所有年龄人群的优势受到广大临床医师的青睐。有研究表明FAS公式相比CKD-EPI公式更适用于中国人[10]，本研究的目的是对比单独基于Scr和ScysC的CKD-EPI公式和FAS公式在中国人群中的表现。

资料与方法

一、研究对象

收集2017年7月1日至2019年7月31日期间武汉大学中南医院收治的CKD患者住院资料进行回顾性研究。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)住院期间做过肾脏ECT扫描的患者；(3)在行肾ECT前48小时内抽血化验Scr及ScysC。排除标准：(1)急性肾损伤、严重心衰(心功能III-IV级)、严重胸腹水、尿路梗阻、肾血管狭窄、肾脏肿瘤患者；(2)已参与透析者；(3)身体残疾、严重营养不良者，孕妇或处于哺乳期妇女；(4)使用过维生素C、西咪替丁、甲氧苄胺嘧啶等影响Scr水平类药物的患者。最终纳入623例CKD患者进行研究，其中男性383例，女性240例，平均年龄(56.9±16.1)岁，70岁以下成年人480例，70岁以上老年人143例。根据mGFR[mGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1，mGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1]和年龄(年龄<70岁，年龄≥70岁)分为4个亚组进行分析。

注：各公式eGFR的单位均为mL·min-1·(1.73 m2)-1

二、方法

1.资料收集 收集住院患者的一般资料，包括年龄、性别、人种、身高、体质量、Scr、ScysC、尿素氮(BUN)、白蛋白(Alb)、原发疾病、肾ECT(mGFR)等，各生化指标为肾ECT之前48小时内早晨空腹抽血结果。其中Scr测定采用罗氏酶促法，并用同位素稀释质谱法(isotopic dilution mass spectrometry，IDMS)追踪校准，参比材料为美国国家标准技术研究所制备SRM 967，检测仪器为贝克曼AU5800自动生化分析仪，Scr的变异系数为2.3%(正常值参考范围为64～104 μmol/L)。ScysC测定采用颗粒增强散射免疫比浊法，检测仪器为贝克曼AU5800自动生化分析仪，ScysC的变异系数为10%(正常值参考范围为0～1.2 mg/L)。采用放射性同位素99mTc-DTPA进行肾ECT显像，根据患者的身高和体质量通过Gates法计算患者mGFR。

2.肾小球滤过率计算公式 对单独基于Scr和ScysC的CKD-EPI公式和FAS公式进行对比验证，具体公式如表1所示。

三、统计学处理

结 果

一、整体样本的临床特征

本研究共纳入623例患者，男性患者383例占61.5%，女性患者240例占38.5%，70岁以下成年患者占77.0%，70岁以上老年患者占23.0%。Scr的平均测量值为(1.8±1.5)mg/dL，ScysC的平均测量值为(1.7±1.1)mg/dL。在CKD的原发病中，慢性肾炎居首位占33.5%，其次为高血压肾病(占30.2%)、糖尿病肾病(占15.2%)、其他原因(占20.9%，包括尿路感染、乙肝肾炎、紫癜性肾炎、狼疮肾炎、肾淀粉样变等)、多囊肾(占1.6%)；而在老年患者中高血压肾病居首位占47.6%，其次为慢性肾炎(占21.7%)和糖尿病肾病(占16.1%)。整体组和老年组mGFR平均测量值分别为(49.1±26.1)和(36.9±20.0)mL·min-1·(1.73 m2)-1。整体组CKD-EPIScr、CKD-EPIScysC、FASScr、FASScysC测量的eGFR的平均值分别为(62.4±35.3)mL·min-1·(1.73 m2)-1、(56.8±36.1)mL·min-1·(1.73 m2)-1、(62.9±36.3)mL·min-1·(1.73 m2)-1、(59.1±35.8)mL·min-1·(1.73 m2)-1。(表2)

表2 研究人群的临床资料

注：与青中年组人群比较，aP<0.05，bP<0.01，ScyC：血清胱抑素C

二、各公式在整体样本中的表现

整体样本中，CKD-EPIScysC的偏差、精确度和准确度均优于CKD-EPIScr(Bias-4.65vs-10.67，IQR 21.97vs24.83，P3056.7%vs48.8%，P<0.01)。FASScysC的偏差、精确度优于FASScr(Bias-7.49vs-10.16，IQR 18.41vs20.51，P<0.01)，准确度较高但无显著统计学差异(P3056.0%vs51.4%，P>0.05)。(表3)

表3 整体样本中公式性能

注：CKD-EPIScysC与CKD-EPIScr对比，aP<0.01；FASScysC与FASScr对比，bP<0.01

三、各公式在亚组中的表现

mGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1为正常或轻度肾功能不全组，mGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1为中重度肾功能不全组。在正常或轻度肾功能不全组，CKD-EPIScysC的偏差优于CKD-EPIScr而精确度较低(Bias-15.84vs-19.55，IQR 36.17vs23.78，P<0.05)，准确度相一致(P3055.2%)；FASScysC的偏差优于FASScr而精确度较低(Bias-10.49vs-18.63，IQR 33.95vs25.17，P<0.01)，准确度较高但无显著统计学差异(P3061.9%vs57.6%，P>0.05)。在中重度肾功能不全组，CKD-EPIScysC的偏差，精确度和准确度均优于CKD-EPIScr(Bias-2.23vs-7.14，IQR 15.16vs21.20，P<0.01；P3057.4%vs45.5%，P<0.05)；FASScysC的偏差，精确度优于FASScr(Bias-6.69vs-7.14，IQR 14.49vs16.05，P<0.01)，准确度较高但无显著统计学差异(P3053.0%vs48.2%，P>0.05)。(表4)

表4 肾功能不全亚组中公式性能

注：CKD-EPIScysC与CKD-EPIScr对比，aP<0.05，bP<0.01；FASScysC与FASScr对比，cP<0.01

年龄<70岁为青中年组，年龄≥70岁为老年人组。在青中年组，CKD-EPIScysC的偏差，精确度优于CKD-EPIScr(Bias-5.69vs-11.36，IQR 24.76vs25.79，P<0.01)，准确度较高但无显著统计学差异(P3055.8%vs51.0%，P>0.05)；FASScysC的偏差，精确度优于FASScr(Bias-8.12vs-12.00，IQR 20.24vs21.54，P<0.01)，准确度较高但无显著统计学差异(P3056.7%vs51.5%，P>0.05)。在老年人组，CKD-EPIScysC的偏差，精确度和准确度均优于CKD-EPIScr(Bias-2.23vs-9.13，IQR 13.21vs20.47，P3059.4%vs41.3%，P<0.01)；FASScysC的偏差，准确度均优于FASScr但精确度较低(Bias-5.78vs-6.12，IQR 14.27vs14.06，P3053.8%vs51.0%，P>0.05)，但差异均无统计学意义。(表5)

表5 年龄亚组中公式性能

注：CKD-EPIScysC与CKD-EPIScr对比，aP<0.01；FASScysC与FASScr对比，bP<0.01

四、各公式eGFR与mGFR的一致性对比

根据2012 KDIGO指南，以mGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1为CKD诊断标准，各公式eGFR结果按照指南分为CKD 1～5期。在CKD的诊断准确性中，CKD-EPIScysC高于CKD-EPIScr(AUCROC0.938vs0.935)，敏感度分别为88.10%和82.86%，特异度分别为83.78%和89.35%，最佳截断值分别为61.84和81.45 mL·min-1·(1.73 m2)-1。FASScysC高于FASScr(AUCROC0.937vs0.936)，敏感度分别为92.38%和89.52%，特异度分别为80.87%和82.57%，最佳截断值分别为56.77和67.91 mL·min-1·(1.73 m2)-1。在CKD分期与mGFR的一致性中，CKD-EPIScysC高于CKD-EPIScr(Kappa 0.331vs0.264)，FASScysC高于FASScr(Kappa 0.315vs0.301)。(表6，图1)

讨 论

在本研究中，我们发现在中国中部地区623例CKD患者中，CKD-EPIScysC公式计算eGFR比CKD-EPIScr更加精准且偏差更小，同时在CKD的诊断与分期方面，显示出与ECT结果相比较高的一致性。在用FASScysC和FASScr公式进行对比分析时，也得出了ScysC公式相比Scr公式更具优势的结果。在Qiu等[7]1项针对21个GFR诊断性研究涉及3 112例CKD患者的Meta分析中发现，当GFR截断值为60 mL·min-1·(1.73 m2)-1时ScysC诊断CKD的敏感度高于Scr(94%vs75%)。这与本研究中两者敏感度(CKD-EPI公式88.10%vs82.86%；FAS公式92.38%vs89.52%)得到了相似结果，而且ScysC在两个公式中的最佳截断值分别为61.64 mL·min-1·(1.73 m2)-1和56.77 mL·min-1·(1.73 m2)-1最为接近60 mL·min-1·(1.73 m2)-1，提示了在目前指南定义下ScysC对于CKD的诊断优于Scr。

本研究中发现，在正常或轻度肾功能不全组尽管CKD-EPIScysC的偏差低于CKD-EPIScr(Bias-15.84vs-19.55)，但精确度和准确度并无优势(IQR 33.95vs25.17，P3055.2%)，FASScysC的准确度高于FASScr但差异无统计学意义。而在中重度肾功能不全组里，CKD-EPIScysC的表现显著优于CKD-EPIScr(Bias-2.23vs-7.14，IQR 15.16vs21.20，P<0.01；P3057.4%vs45.5%，P<0.05)。在Chen等[14]1项245例梗阻性肾病的研究中发现在GFR为60～90 mL·min-1·(1.73 m2)-1时，CKD-EPIScysC与CKD-EPIScr对比的偏差和精确度结果与本研究类似(Bias-2.15vs16.92，IQR 19.45vs18.21)，但准确度体现出明显优势(P3076.58%vs54.95%)，这表明在轻度肾功能不全时ScysC公式的优越性。另1项在Yang等[15]关于632例中国CKD患者的研究中发现，在GFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1时CKD-EPIScysC表现显著优于CKD-EPIScr(Bias-4.10vs9.38，IQR 17.53vs38.75，P3050.5%vs34.0%)，更为重要的是在CKD 3～5期，CKD-EPIScysC均表现出较高的准确性(CKD 3期P3051.2%vs36.4%，CKD 4期P3050.7%vs26.7%，CKD 5期P3052.6%vs36.8%)，这表明了在中重度肾损伤的状态下，ScysC公式具有显著的准确性和较小的偏差。

表6 eGFR与mGFR诊断一致性对比

注：Kappa指数：0.81～1为很好；0.61～0.80为较好；0.41～0.60为中等；0.21～0.40为一般；0.0～0.20为较差

流行病学研究显示65岁以上老年患者占CKD人群的比例高达53.07%[16]。伴随中国人口老龄化，准确有效的评估老年人的肾功能更显的额外重要。在Guan等[17]1项针对75岁以上218例老年患者的研究中发现CKD-EPIScysC表现不如CKD-EPIScr(Bias 3.86vs-1.22，IQR 17.07vs13.67，P3067.89%vs75.69%)。另外在Ye等[18]1项针对60岁以上419例老年患者的研究中发现，CKD-EPIScysC的计算偏差大于CKD-EPIScr，且准确度较低(Bias-9.05vs-1.47，P3071.84%vs79.00%)，这与本研究中老年人组CKD-EPIScysC的偏差、准确度优于CKD-EPIScr的结果相反(Bias-2.23vs-9.13，P3059.4%vs41.3%)，但该研究中日本胱抑素C公式(JcysC)与肌酐公式(Jscr)的对比结果(Bias-11.26vs-15.67，P3068.97%vs62.29%)与本研究相一致。老年人会出现增龄性肾功能减退，且往往容易合并包含心脑血管在内的各类并发症，尽管有GFR下降但并非一定代表诊断为CKD，目前对老年人选择合适的GFR公式仍存在争议[19]。

Scr由肌肉分解代谢产生，且由肾小管细胞分泌生成[20]，其浓度受机体营养状态和肌肉含量影响较大，对于营养状态较差，或者感染炎症状态，或是残疾状态，都会对Scr造成影响导致无法准确评估肾功能，在不同性别之间更是存在明显差异。ScysC相比而言较少受到肌肉蛋白含量的影响，而且在近端肾小管被完全重吸收[21]，浓度变化更加趋于稳定。这可能是ScysC公式相对而言偏差更小，更为精准的原因。

在Wang等[22]1项针对于308例活检证实2型糖尿病肾病的回顾性队列研究中发现，CKD-EPIScysC公式将57例由CKD-EPIScr划分至CKD 1～2期的患者重新归类至CKD 3～5期，经随访这57例患者与未重新分类患者相比具有明显更差的预后，表明ScysC相比Scr对CKD的分期更加精准。这与本研究中ScysC在CKD分期准确性上优于Scr的表现相一致(CKD-EPI公式Kappa 0.331vs0.264；FAS公式Kappa 0.315vs0.301)。在Yang等[23]1项针对70例接受活体肾移植患者1年后移植肾评估的队列研究中发现，当GFR截断值为45 mL·min-1·(1.73 m2)-1时，ScysC比Scr的诊断准确性高(AUCROC0.800vs0.763)。与本研究类似的是都提示了ScysC在诊断肾损伤时表现出更好的准确性。

综上所述，我们在中国中部地区分别用指南推荐的CKD-EPI公式和更全面简单化的FAS公式验证了单独基于ScysC比单独基于Scr的公式计算eGFR更加精准，这为此后的公式开发提供了指导。无论CKD-EPI或FAS公式开发人群主要为高加索人和黑人，目前最新Li等[24]已开发出源于中国人基于Scr的湘雅公式，未来将有望开发出更为精准的基于中国人的ScysC公式。