类风湿性关节炎与甲状腺功能异常的研究进展

周子惠 韩光明

[摘要] 类风湿性关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性炎症，属于系统性免疫紊乱疾病。有关系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）等系统性自身免疫性疾病伴发甲状腺功能异常的报道较多， 已被临床医生广泛认识。而关于类风性关节炎与甲状腺疾病之间的关系研究相对较少， 尚未引起临床医生重视。该文就RA合并甲状腺疾病的流行病学，自身免疫性甲状腺炎（AITD）的风湿病表现，两者易伴发的可能共同发病机制及此类研究的临床指导意义进行介绍。

[关键词] 类风湿性关节炎;甲状腺功能异常;自身免疫病

[中图分类号] R593          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）03（c）-0195-04

Research Progress of Rheumatoid Arthritis and Thyroid Dysfunction

ZHOU Zi-hui， HAN Guang-ming

Department of Rheumatology and Immunology， Bangbu Third People's Hospital， Bangbu Medical College， Bangbu， Anhui Province， 233000 China

[Abstract] Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic autoimmune inflammation and a systemic immune disorder. There are many reports of systemic autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus （SLE） and Sjogren's syndrome （SS） associated with abnormal thyroid function， which have been widely recognized by clinicians. The research on the relationship between rheumatoid arthritis and thyroid disease is relatively rare， and has not yet attracted the attention of clinicians. This article introduces the epidemiology of RA with thyroid disease， the manifestations of rheumatism in autoimmune thyroiditis （AITD）， the likely common pathogenesis of the two and the clinical guiding significance of such studies.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Thyroid dysfunction; Autoimmune disease

類风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis ， RA）是一种严重危害人类健康的慢性系统性自身免疫性疾病，常伴有其他系统性和器官特异性自身免疫性疾病。RA易并发甲状腺功能减退。甲状腺功能减退在伴发心血管疾病中扮演着重要的角色。而心血管疾病又是RA患者死亡的主要原因之一，因此探讨RA患者伴发甲状腺功能的情况十分重要。文中就RA合并甲状腺疾病的流行病学，自身免疫性甲状腺炎（AITD）的风湿病表现，两者易伴发的可能共同发病机制及此类研究的临床指导意义进行介绍。

1  RA合并甲状腺功能异常的流行病学情况

类风湿性关节炎（RA）是一种主要累及关节的慢性全身性自身免疫病，从而导致侵蚀性骨关节炎，导致软骨破坏和滑膜关节炎，也可能涉及关节外器官， 如心脏受累、皮肤改变、眼葡萄膜和肺部[1-3]，虽然其病因尚未完全了解， 但其原因被认为是多因素的， 其结果是由于遗传倾向与环境因素之间的复杂相互作用[4-7]。该病的病程变化很大，从轻微关节痛到严重破坏性滑膜炎，伴有重要器官的参与[8]。早期诊断和治疗仍然是疾病管理的重要基石。尽管近年来RA在治疗方面已经取得了重大进展，但依旧严重影响患者的生活质量，发病率、病死率及预后仍不如普通人群。同时，甲状腺自身免疫病是最常见的免疫介导疾病， 经常与其他器官以及非器官特异性自身免疫疾病一起出现。考虑到自身免疫因素可能是甲状腺自身免疫和RA的共同特征， 这两种疾病可能在某些患者中共存。两者之间可能和存在的共同病因有关联，这些疾病还没有被完全理解， 但是一些文献研究表明它们共享一些共同的基因，如CD40、CTLA4、HLA基因复合物和PTPN22，这可能增加疾病发展的风险[9]。

近年来关于RA患者合并甲状腺疾病的报道， AITD患者可以出现以多关节型为主的多种表现的关节病变，且常见于甲减患者。根据文献证据， RA患者激素功能障碍和自身免疫性甲状腺疾病（ATD）的患病率在6%～33.8%之间，女性患者的优势更大[10]。据报道，在意大利RA患者中抗甲状腺素氧化酶（TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性率分别为37%和23%，有2.8%的RA患者出现甲状腺功能减退，RA患者中自身抗体（TgAb、TPOAb）的阳性率明显高于健康对照组， 与健康人群相比RA患者更易发生AITD[9]。在印度人群中也发现了类似的发现。但也有学者认为系统性免疫紊乱很少并发器官特异性自身免疫紊乱。RA并发甲状腺疾病的发病率虽然高于健康人群，但二者差异无统计学意义（P>0.05）[10]。尽管不同的系列报道了类风湿性关节炎AITD的发病率增加， 但在抗甲状腺抗体（ATA）的存在和甲状腺功能之间仍存在争议。已报告在一个由800例RA患者组成的哥伦比亚队列中，ATPO抗体的存在率为37. 8%，ATG抗体的存在率为20.8%;14.1%的患者存在多自免疫[11]。还有一些研究报告了抗甲状腺抗原自身抗体的患病率，ATG在英国男性中的患病率为5%，在埃及为6%，在日本为31%，与性别无关。ATPO在埃及的患病率在5%到37%之间。在全世界范围内， 类风湿关节炎的AITD患病率差异很大，从摩洛哥的0.5%到斯洛伐克的27%[11]。

RA和甲状腺功能障碍之间的关系几十年来得到了广泛的研究，但是仍然缺乏一个明确的结论。这种高患病率的变异性可由几个因素解释。首先，没有普遍的诊断AITD的标准;其次，在这些研究中使用了不同正常范围的不同评估方法。此外，对于甲状腺功能减退的定义，TSH水平的正常上限仍然没有共识。对广泛的AITD患病率的第三种解释是碘的摄入。众所周知， 碘具有诱发甲状腺自身免疫的特殊特性，如果碘含量增加， 它可能参与某些国家AITD的更高患病率。

除了RA， 一些研究人员已经揭示了甲状腺疾病与其他自身免疫性疾病之间的一些相关性，如SLE、SS和多发性硬化症（MS）等疾病。之前也有研究揭示了SLE和甲状腺疾病之间的相关性，相对健康人群， 女性SLE患者发生临床甲状腺功能减退和GD的概率较高。 最近，Liu等[12]，通过一项大型队列研究发现，相比健康对照组，SLE患者更易发生甲状腺疾病。同样，研究发现在SS或MS患者中甲状腺疾病的患病率更高[13]。尽管RA的临床意义本身，RA患者并发症的风险增加，例如心血管疾病（CVD）。

2  AITD的风湿病学表现

多种风湿表现与自身免疫性甲状腺炎有关，在过去，这些表现大多归因于潜在的甲状腺功能障碍，特别是甲状腺功能减退。然而，自身免疫性疾病的共同作用机制似乎是可以接受的， 而不是甲状腺激素对风湿表现的直接作用。这也能很好的说明，即使在甲状腺功能正常的患者中，某些风湿表现也可能发生，并且在甲状腺功能减退的患者中更常见。 也有研究显示，即使没有发生甲状腺功能减退， AITD患者也可能会受到多发性关节炎的影响。 在同时发生甲状腺功能减退的情况下， 用左甲状腺素替代疗法可能会导致症状逐步改善。

AITD患者的风湿表现可能涉及多种器官和组织，其中最典型的是关节、肌肉和皮肤的症状。在之前的研究中，AITD最常见的风湿表现为多关节痛、非分类性关节炎、无Sjo-gren综合征的SICCA综合征以及肌肉疼痛或无力。也有证据表明， 与甲状腺功能无关的AITD表現可能与RA表现相似。当两种疾病同时发生时，一些症状会加重。

目前的数据表明，甲状腺功能正常的AITD患者关节炎的存在正日益得到认识。 有大量证据表明AITD与纤维肌痛综合征高度相关。最近发表的一项研究评估了有AITD但没有明确的结缔组织疾病的甲状腺功能正常患者的风湿表现。46例ATPO或ATG抗体阳性的连续患者， 在没有明确的结缔组织疾病的情况下且甲状腺功能正常的患者被纳入病例队列研究。此结果中有98%的患者出现关节痛，59%的患者出现纤维肌痛综合征， 28%的患者出现雷诺现象，26%的患者出现SICCA症状，约4%的患者出现类风湿性关节炎，88%的患者出现关节炎， 其中45%的患者脊柱受到影响。在没有明显甲状腺功能障碍的慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者中，风湿性表现经常发生， 并模拟明确的结缔组织疾病的表现[14]。

3  两者容易合并的可能机制

3.1  发病机制

虽然自身免疫性疾病的确切发病机制尚不明确， 但参与自身免疫性发展的大多数因素的特征包括以下两个方面：①遗传因素;②环境因素：如细菌病毒的感染、疫苗、吸烟、药物、压力因素、内分泌干扰物等。

流行病学数据表明， 遗传易感性与环境因素之间的相互作用是导致耐受性下降和自身免疫性疾病发展的关键因素。在参与AITD发病机制的共有易感性基因中， HLA-DRB1-ARG74（在β74位置含有精氨酸的人类白细胞抗原DR）具有最强的风险。大多数基因对GD和HT都很常见，尽管其中一些基因是唯一的。TSH受体基因CD40和CD25与GD有很强的相关性，而12q（b细胞易位基因1， btg1）与HT有关。除HLADRB1-ARG74外， 甲状腺球蛋白（TG）在作为易感基因在触发AITD中起关键作用。除HLA-DR外，参与T细胞活化和调节的一些基因， 如胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型（PTPN22）也被证实与AITD的发生有关。

上述基因变异为AITD及其表现提供了主要风险。遗传和环境因素也参与了RA的发病机制。过去，许多研究表明类风湿性关节炎患者倾向于共享相同的HLA基因，血清分型实验随后发现， 与健康对照组相比，HLA等位基因HLADRW4阳性的类风湿性关节炎患者数量增加。稍后， 对HLA位点的进一步鉴定确定了HLA-DRB+中的多风险等位基因， 导致"共享表位"假设。

在MHC区域之外， 2007年之前进行的候选基因研究仅发现少数类风湿性关节炎易感性位点，包括PTPN22、STAT4（信号转导子和转录激活子4）、PADI4（肽基精氨酸脱氨酶， IV型）、 TRAF1/C5（肿瘤坏死因子受体相关因子1/补体成分5）和CTLA-4。其他多态性似乎与更具侵袭性的疾病表型有关，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素4（IL-4）、白细胞介素5（IL-5）、骨桥蛋白和穿孔素1（PRF1）等。

3.2  RA和甲状腺疾病之间的确切机制尚不清楚

RA和AITD作为自身免疫性性疾病，病因复杂，均涉及遗传性因素和环境因素。自身免疫性疾病通常具有相似的病理通路，这提示了自身免疫性疾病可能存在聚集现象。也有研究表明，维生素D受体（VDR）的单核酸多态性与RA和AITD有关[15-16]。科学家还观察到吸烟和维生素D缺乏与RA和AITD有较强的相关性[17-19]。此外， 一些研究人员发现，类似的免疫失调出现在RA和AITD中， T辅助细胞17（Th17）和正常T细胞（Treg）之间的失衡导致了AITD[20]，其他研究也揭示了Th17/Treg失衡在RA中的类似致病作用。因此，由于甲状腺功能障碍主要是由AITD引起的， 所以RA患者甲状腺功能障碍的风险增加可能与RA和AITD的发病机制中涉及的共同因素有关。

有研究報道肠道菌群与RA、SLE、多发性硬化、桥本甲状腺炎等自身免疫性疾病相关。在20世纪早期提出的毒血因子假说指出， 由于革兰氏阴性菌、及其大量繁殖所产生的有毒性代谢产物进入血液循环， 可能引发关节炎症。此后也有一些研究结果表明肠道菌群失调可诱发或加剧RA原有病情。有相关报道讲述干酪乳杆菌可以显著降低RA 患者血清 TNF-L-6和 IL-12等促炎细胞因子水平， 并同时提高 IL-10等抗炎因子的水平， 证明了乳酸杆菌可以有效缓解RA 的病情，并且服用缓解病情类抗风湿药物（DMARDs）治疗后的RA患者肠道菌群失调得到部分恢复， 提示了肠道微生物可用来进行类风湿性关节炎诊断与评估预后的可能性[21]。但肠道微生态失衡诱发系统性炎症的机制尚不清楚，还需进一步研究。

4  临床指导意义

上述多项研究数据已证明，RA患者甲状腺疾病发生率高于正常人群， 且以甲减最为常见， 且多项最新研究均提示合并甲状腺功能减退的RA患者发生心血管疾病的风险因素提高， 尤其是女性患者[10]。而RA患者的原始症状可能会掩盖某些甲状腺功能减退的症状，使疾病不易早期发现、诊断与及时治疗。许久之前研究已发现亚临床甲状腺功能减退与RA患者胰岛素抵抗的发展有关。因此提醒临床医生引起重视，对RA患者进行甲状腺功能检测，尤其RA并发甲减患者。

5  总结

RA是一种慢性炎症性疾病，具有明显的临床特点关节炎症和损伤。 RA与进行性残疾、全身并发症和社会经济成本相关。此外， RA患者比一般人群的生存情况差，多项报道提示RA患者常死于心血管疾病， 尤其是合并甲状腺功能减退的患者。 RA患者合并甲状腺疾病的风险增加， 但经常未被充分认识和对待，提醒临床医生应对RA患者进行甲状腺功能监测， 尤其对合并甲减患者。

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（收稿日期：2019-12-29）