抗缪勒氏管激素在围绝经期乳腺癌患者诊治中的应用研究

张旭 杨涛 马秀芬 毛红岩 隆建萍

摘要：目的：探讨围绝经期乳腺癌患者月经状态评判的新检测指标。方法：选择120例乳腺癌患者，其中激素受体（Hor-mone receptorHR）阳性60例，三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）60例，行内分泌全项检测及抗缪勒氏管激素测定，每间隔3月复查1次，连续观察12月，收集相关数据，观察患者月经状态。结果：2组检测化疗后FSH水平分别对比基线，均有统计学差异，两组问FSH值相互比较，TNBC组均高于HR+组，均有统计学差异。对TNBC组及HR+组患者雌激素（E2）对比化疗前基线均降低，且有统计学差异，2组分别行抗缪勒氏管激素（AMH）检测，组问AMH水平对比无统计学差异。结论：围绝经期乳腺癌患者使用蒽环类、紫衫类等药物化疗后，受药物对卵巢功能的影响，患者绝经率达70%;AMH水平不受TAM影响，AMH可能成为乳腺癌患者月经状态评估的一个指标。

关键词：乳腺癌;绝经状态;抗缪勒氏管激素（AMH）

中图分类号：R730.53;R737.9 文献标志码：A

我国乳腺癌的发病率升高迅速，乳腺癌患者发病使尚未绝经或围绝经期患者较多，目前化疗后无法短时间内以性激素检测作为判断乳腺癌患者的绝经状态的唯一监测指标。有研究表明抗缪勒氏管激素（Anti-MuⅡerian Hormone，AMH）在月经周期中保持恒定，不受外界环境因素，可以帮助化疗后的乳腺癌患者判断卵巢功能的情况。本课题探讨AMH在围绝经期乳腺癌患者月经状态评判的可行性。

1材料和方法

1.1研究对象

研究对象：病理检查确诊乳腺癌患者120例，依据免疫组化分为2组，激素受体（Hormone receptorHR）阳性乳腺癌（Triple negativebreast cancer，TNBc）60例，三阴性乳腺癌60例（120例患者均为年龄大于等于45岁，患者化疗前月经正常、化疗后闭经或在在内分泌药物治疗中闭经）

受调查者平均年龄，初潮年龄，月经是否规律、痛经史，生育史;流产史，生育史;哺乳史比例均无统计学差异。乳腺癌家族史，既往乳腺良性疾病病史方面比例均无统计学差异。

1.2实验仪器、试剂及检测方法

1.2.1实验仪器

全自动酶标免疫分析系统。

1.2.2实验试剂

AMH定量检测试剂盒（酶联免疫法）。

1.2.3检测方法

酶联免疫法。

1.3研究方法

符合研究条件的患者入院后同时行内分泌全项检测及抗缪勒氏管激素测定，每间隔3月复查1次，连续观察12月，收集相关数据，观察患者月经状态，根据患者检测数据计算各类检查的特异性及敏感性。

1.4统计学方法

据核查和逻辑检验后，将数据库以SPSS格式转出。所有数据均使用SPSS16.0统计分析。方差齐性检验采用Levene方差齐性检验对连续性资料的方差进行检验。对计数资料采用x²检验，采用单因素条件Logis-tic回归分析或x²检验筛选影响因素，取a=0.05，计算其优势比（OR）及95%可信区间。

2结果

三阴乳腺癌，因为不需要使用内分泌药物治疗，总体患者在化疗前后的月经状态变化属于单一因素（化疗）影响的结果，统计发现三阴性乳腺癌患者化疗后可以看到围绝经患者绝经率达到70%;同时AMH水平中位数为<0.02ng/m L。

通过表1可以明确看到：对TNBC组患者在化疗后3、6、9、12个月FSH平均水平对比基线，均显著增高，且有统计学差异。对HR+阳性组患者化疗后3、6、9、12个月FSH平均水平对比基线，同样显著增高，且有统计学差异，但是平均值均未达到绝经标准，其中达到绝经标准的患者占到总人数的10%。两组患者在化疗后3、6、9、12个月，FSH水平均存在统计学差异。

表2表明：对于TNBC组及HR+组围绝经期乳腺癌患者化疗后的雌激素水平3、6、9、12个月对比化疗前基线出现显著降低，均有统计学差异，其中达到绝经标准的患者占到总人数的70%。但是两组间对比可见，化疗以后随着时间推移，HR+组患者雌激素水平下降更为显著，组问对比在化疗后9月及12个月出现统计学差异。

通过表3可以看到：对TNBC组及HR+组AMH水平3、6、9、12个月的AMH水平对比化疗前基线，均明显下降，且有統计学差异;两组患者化疗后3、6、9、12个月的AMH水平，无统计学差异。计算HR+乳腺癌组抗缪勒氏管激素<0.02ng/ml者约占总人数的70%。

3讨论

我国乳腺癌患者发病使尚未绝经或围绝经期患者较多，乳腺癌激素受体阳性占60%-80%，治疗方案的选择与患者的月经状态有密切相关性。芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）是目前治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗的首选，BIGl-98，IES，ATAC等临床试验证实对于绝经后乳腺癌患者AI优于三苯氧胺。卵巢的功能在接受化疗后受到一定影响，多数化疗药物都对卵巢功能有不同程度的影响，但并非不可逆。在Tham等的研究中，化疗后乳腺癌患者年龄越大，其发生停经的比率越高（82%vs 55%）。在我国年龄<40岁的乳腺癌患者，在经过标准化疗后，约85%的患者恢复月经，在40-45岁的乳腺癌患者化疗后恢复月经的比率约为25%。从我们数据来看，化疗后无论是HR+、还是TNBC闭经率约为95%。TNBC组随访1年后按照绝经标准绝经约70%，大约30%的患者不同程度恢复卵巢功能，和以往报道基本一致。

国际上对判断乳腺癌接受化疗后或正在接受三苯氧胺（TAM）患者绝经状态，并未找到良好的策略。目前临床上还没有判断是否永久闭经的生物标记。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会提出我国的绝经标准为FSH>40IU/L，E2<110pmol/L（<30pg/m1）。通过表1及表2说明TAM治疗对FSH水平有影响，在TAM治疗期间通过内分泌检测的FSH水平来判断绝经状态是不准确的，横向比较，大约有60%的达到绝经的患者无法明确诊断。

通过我们研究可以看到通过表1可以明确看到对于TNBC组对于围绝经期患者，化疗以后FSH值3、6、9、12个月均值均出现统计学差异，平均值均达到绝经诊断标准，其中绝对达到绝经标准占到70%，结合表2说明对于≥45岁的围绝经期女性，化疗绝大分部能够达到绝经。但是对于HR+阳性组可以看到，化疗以后FSH虽然是化疗后因为内分泌治疗影响，3、6、9、12个月均值对比化疗前基线均出现统计学差异，但是平均值均未达到绝经标准，其中达到绝经标准占到10%，并且两组之间相3、6、9、12個月互比较均存在统计学差异，说明TAM治疗期间对于内分泌检测是有影响的，横向比较，可以看出按照目前指南绝境标准，对于术后HR阳性TAM内分泌治疗患者大约有60%的达到绝经的患者无法明确诊断是否已经绝经;所以寻找一种不受内分泌治疗的生物学指标来判断绝经，显得尤为重要。

AMH由二聚体糖蛋白组成，是转化生长因子B超家族成员之一。在女性青春期迎来高峰，随着年龄的增长，开始持续下降，到绝经期后，无法测量。血清AMH值，在月经周期中保持恒定，不受外界环境因素影响。血清AMH的值可以有效地、较为准确的判断女性是否倒达绝经期。Anderson等研究发现，乳腺癌患者，在绝经前接受化疗后6周后，血清AMH水平急剧下降;化疗后6月时，只有一名乳腺癌患者，月经状况正常，20名接受化疗的乳腺癌患者，血清AMH值无法测得。血清AMH水平变化，可以放映出卵巢功能受化疗影响造成损伤的程度，同时也可以帮助化疗后的乳腺癌患者判断卵巢功能的情况。

通过表2可以明确看到对于HR阳性组对于围绝经期患者，化疗以后雌激素水平化疗后3、6、9、12个月值对比化疗前基线均出现统计学差异。TNBC组对于围绝经期患者，化疗以后雌激素水平化疗后3、6、9、12个月值对比化疗前基线均出现统计学差异，两组平均值均达到绝经诊断标准（<30pg/mL），其中达到绝经标准占到70%，结合表1说明对于≥45岁围绝经期女性，化疗后绝大分部雌激素降低。但是对于两组之间可以看到，化疗以后随着时间推移无论是化疗后9、12个月对比化疗前基线均出现统计学差异。通过表1及表2可以看到对于≥45岁围绝经期女性，化疗使得大分部分能够达到绝经;但是对于正在使用TAM的患者，无法用传统的检测方法明确是否绝经。

通过表3可以看到两组化疗后3、6、9、12个月的AMH与基线均存在统计学差异，但是通过表3可以看到TNBC组及HR+组之间AMH之间统计学无差异;说明AMH不受TAM影响，所以AMH可能成为绝经判断的一个指标。

通过表3可以看到TNBC组及HR+组之间AMH之间统计学无差异;计算HR+乳腺癌组抗缪勒氏管激素<0.02ng/mL约为70%，绝经率约为70%，符合化疗后绝经比例，参考AMH的检测说明以及中位数，是否可将AMH<0.02作为绝经评定指标之一，还需进一步建立模型证实。我们后续要持续随访监测，建立模型最总得出合理结论。

可以看到TAM治疗期间很难判断月经状态。所以，对于在治疗过程中出现闭经的患者如何判断绝经状态是一个亟待解决的重要临床课题。通过本研究发现可将AMH作为乳腺癌患者绝经评定指标之一，当然还需进一步建立模型证实。