低分子肝素钙联合血液净化治疗重症脓毒血症的临床研究

张盈盈

（河南省禹州市人民医院 重症医学科，河南 禹州 461670）

脓毒血症是由机体感染所引发的全身性急性炎症反应综合征，常常发生在有严重疾病的患者中，如严重烧伤、多发伤或外科手术后等患者。脓毒血症病情凶险，早期不及时进行治疗可能进展为重症脓毒血症，尽管其抗感染治疗与器官功能支持技术已取得了长足进步，但病死率仍高达30%～70%［1］。由于脓毒血症发病机制尚未明了，临床常采用肝素（heparin，HP）联合血液净化治疗重症脓毒血症患者，但治疗效果并不理想［2］。低分子肝素钙（low molecular weight heparin calcium，LMWHC）是从HP 中分解或降解产生的小分子片段，具有明显的抗炎因子活性，可降低血小板的凝聚力，抑制血栓的生成［3］。对此本研究采用LMWHC 联合血液净化治疗重症脓毒血症患者，取得一定成果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象 选取2016 年3 月至2018 年4 月于本接受治疗的80 例重症脓毒血症患者作为受试对象，按其入院顺序用随机数字分表法分为对照组与观察组各40 例。两组患者性别、年龄、病情（原发病类型、继发性疾病）等一般临床资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组临床资料比较

1.1.2 纳入标准 ①均符合国际脓毒血症会议定制的重症脓毒血症诊断标准［4］，且合并多器官衰竭（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）与全身炎症反应（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）；②MODS、SIRS 均符合2012 年《国际严重脓毒症和脓毒症休克治疗指南》诊断标准［5］；③本研究经医院伦理委员会批准，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 ①大量失血患者、严重凝血功能障碍者、患有严重肝肾功能疾病者；②合并心肌梗死或风湿性心脏病患者；③血液净化治疗不耐受者；④肝素过敏者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者入院后进行完善检查，根据检查结果及疾病病因机制制定相应治疗方案。所有患者均接受去除病因、去除感染源、清除感染组织、强化胰岛素、营养支持、辅助呼吸、循环支持等对症治疗。经股静脉置管建立血管通路，采用美国Aquarius 型连续性血液净化设备（生产厂家：Edward Lifesciences LLC，型号：XM2008-421）进行血液净化治疗，模式为“连续静脉-静脉血滤过”，血流速200～250 mL/min，血流量3～4 L/h，血液置换时间8～10 h/d，持续治疗1 周。对照组在血液净化过程中联合HP 注射液（生产厂家：天津生物化学制药有限公司，规格：1.25 万IU×10 支/盒，国药准字：H12020505）治疗，首次5 000～10 000 IU之后，或按体重每4 h 100 IU/kg，用氯化钠注射液稀释后应用；观察组在血液净化过程中联合LMWHC 注射液（生产厂家：深圳赛保尔生物药业有限公司，规格：1.0 mL∶5 000AXa 单位×20 支，国药准字：H20060190）治疗，用药时应根据患者情况选用剂量，每次血液净化开始时从血管通道动脉端注入本品5 000 IU 或遵医嘱。有出血危险的患者做血液净化时，LMWHC 用量可用推荐剂量的一半，若血透时间超过4 h，可再给予小剂量LMWHC，随后血液净化所用剂量依具体情况进行调整。两组均持续治疗1 周。

1.2.2 指标监测方法 ①凝血功能指标与肾功能指标：两组患者分别于治疗前、治疗1 周后24 h抽取空腹静脉血，采用全自动生化分析仪检测血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平；采用全自动凝血分析仪（生产厂家：北京普朗新技术有限公司，型号：PUN-2048B） 监测凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fbg）；采用血细胞分析仪（生产厂家：深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：BC5500）监测血小板计数（platelet content，PLT）。②血清炎症因子指标：采用酶联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测白介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血浆降钙素原（plasma calcitonin，PCT）、血栓前体蛋白（thrombus precursor protein，TpP），检测仪器为全自动酶标仪［生产厂家：伯乐生命医学产品（上海）有限公司，型号：Bio-rad 680］。

1.3 观察指标

对比两组患者治疗前及治疗1 周后凝血功能指标（PT、TT、APTT、Fbg、PLT）；血清炎症因子指标（IL-6、TNF-α、CRP、PCT、TpP）；肾功能指标（SCr、BUN）及不良反应发生率（滤器凝血、管路凝血）的水平变化。

1.4 统计学方法

本文涉及数据均以SPSS 19.0 软件分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，首先对其进行正态检验，若为正态分布且为方差齐性则采用t检验，否则采用非参数检验；计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验，上述检验均为双侧检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组凝血功能指标比较

治疗1 周后，两组患者PT、TT、APTT 水平均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组上述指标均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者Fbg、PLT 水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组上述指标均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.2 两组血清炎症因子指标比较

治疗1 周后，两组患者的IL-6、TNF-α、CRP、PCT、TpP 水平均比治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组上述指标均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表2 治疗前、后两组患者凝血功能指标比较 （ ± s）

表2 治疗前、后两组患者凝血功能指标比较 （ ± s）

表3 治疗前、后两组患者血清炎症因子指标比较 （ ± s）

表3 治疗前、后两组患者血清炎症因子指标比较 （ ± s）

2.3 两组肾功能指标比较

治疗1 周后，两组患者的SCr、BUN 水平均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组上述指标均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前、后两组患者肾功能指标比较 （ ± s）

表4 治疗前、后两组患者肾功能指标比较 （ ± s）

2.4 两组不良反应发生率比较

治疗1 周后，观察组不良反应总发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 治疗前、后两组患者不良反应发生率比较［例（%）］

3 讨论

重症脓毒血症患者因为体内过量的炎症介质可导致血流动力异常，表现为身体器官缺血或灌注不足，进而引发多器官衰竭［6］。血液净化治疗通过模拟肾小球的滤过功能可有效去除重症脓毒血症患者体内的水分、代谢废物、炎症介质和内毒素（endotoxin，ET）［7］，不仅可以减轻肾脏的负担，还可清除血循环中的促炎细胞因子，有助于促炎因子、抗炎细胞因子之间达到新的平衡，从而抑制机体过度炎症反应，阻止脓毒血症进一步恶化，是目前临床治疗重症脓毒血症的主要方法［8］。

临床常用HP 联合血液净化治疗重度浓毒血症，HP 是一种黏多糖类物质，具有防止血小板集聚，阻止凝血酶原转变成凝血酶和对抗凝血酶的作用。但使用HP 时往往会因其对血浆蛋白亲和力过高导致在血管和毛细血等部位形成钙沉淀，故选用一种更稳定的皮下注射剂治疗重症脓毒血症患者是临床研究的热点［9］。

LMWHC 具有分子量低，血浆蛋白亲和力低，剂量效应预测性强的特点，在血液净化治疗时可发挥更强的抗凝血效果，使患者凝血功能得到快速恢复，改善炎症反应，降低机体多种组织或器官损伤风险［10］。根据本研究结果显示，治疗1 周后观察组的各项炎症指标水平均比对照组显著下降，SCr、BUN 水平也较对照组下降，这提示LMWHC 联合血液净化治疗不仅可有效控制过度炎症反应，且不易增加患者肾脏负担，安全性较好。这一结果发生原因可能是HP 与LMWHC 同时具有抑制细菌与自身凝集素与肾小球系膜细胞和基质增生，阻止胶原纤维形成的药理功能。研究表明［11］，LMWHC 的生物利用率大于HP，半衰期长，故LMWHC 的药理功能优于HP。

PT、TT、APTT、Fbg、PLT 是评价机体凝血功能的重要指标，本研究就两种疗法对凝血功能的影响进行分析。此前有学者认为，重症脓毒血症患者由于细菌感染后产生大量促炎细胞因子，激活血管内皮细胞释放胶原酶，启动内源性凝血途径，抑制机体抗凝系统，从而导致凝血功能障碍［12］。本研究观察组患者治疗1 周后相关凝血功能指标降幅明显高于对照组，提示原因为HP 对血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子不起作用，LMWHC 血浆蛋白亲和力低，对血小板功能影响小，可抑制已经与血小板结合的因子，故LMWHC凝血效果优于HP［13］。

综上所述，LMWHC 联合血液净化可改善重症脓毒血症患者凝血、肾功能及相关炎症因子指标，促进器官功能恢复。