高乳酸血症-卒中样发作综合征型线粒体脑肌病一家系两代四例报告

牛慧艳，刘娟，王海，彭超英，贾渭泉

线粒体肌病是一组由线粒体DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）缺陷导致线粒体结构和功能障碍，使ATP生成不足而引起的肌肉疾病，主要表现为活动后即感疲乏无力，休息后好转，如病变同时累及中枢神经系统，则称为线粒体脑肌病。线粒体脑肌病临床特点因基因突变的位置、比例不同而表现各异。高乳酸血症-卒中样发作综合征（MELAS）型线粒体脑肌病是线粒体脑肌病中最常见的类型，其中80%的MELAS型线粒体脑肌病患者是由mtDNA第3243位点发生A→G突变所致［1］。本文报道了一母系基因突变所致1家系两代4例发病的MELAS型线粒体脑肌病患者，并对母系遗传的EMLAS型线粒体脑肌病临床特点进行了总结分析，旨在帮助临床认识此病，进一步提高临床诊断率。

1 病例简介

1.1 先证者 女，20岁时诊断为糖尿病，长期使用胰岛素治疗，34岁开始出现进行性听力下降，40岁时因反应迟钝、言语障碍及癫痫发作而于外院就诊，颅脑CT检查显示左侧颞顶枕叶脑梗死灶，按照脑梗死治疗半个月症状明显好转出院。4个月后再次出现反应迟钝、听力较前下降于2013年来涿州市医院就诊，颅脑磁共振成像（MRI）显示右颞顶枕叶片状低密度灶，皮质受累明显，而第1次发作时左侧大脑半球的异常信号完全消失，提示线粒体脑肌病（因时间长远未留下核磁共振检查结果）。查体:身高145 cm，体质量35 kg，身材瘦小，反应迟钝，智力欠佳，双侧神经性耳聋，四肢运动、感觉基本正常。脑电图轻度异常，血肌酶正常，血清铜蓝蛋白、铜、钾、钠、氯、钙、磷、镁均在参考范围。因条件所限，未能行肌肉活检及基因检测。临床诊断为线粒体脑肌病，经改善脑代谢等治疗后患者症状逐渐好转，但遗留轻度认知及听力障碍，随访6年，无视力障碍，未再出现卒中样发作，目前双耳听力完全丧失，认知功能进一步下降，生活尚能自理。先证者祖母85岁去世、祖父90岁去世，现姨母81岁、舅舅77岁，仍健在。

1.2 先证者妹妹 自幼瘦弱，活动后乏力，成年后智力欠佳，能从事简单轻体力劳动。既往糖尿病病史3年余，未正规治疗；双耳神经性耳聋病史5年余。42岁时因头疼、言语困难、右侧肢体麻木3 d于2019-03-27来涿州市医院就诊。无头晕、恶心、呕吐、视力改变及肢体力弱。查体:身高135 cm，体质量33 kg，身材瘦小，意识清晰，不全混合性失语，四肢肌力基本正常，肌容积欠丰满，右侧偏身痛觉减退，右侧Babinski征阳性。入院后出现2次癫痫发作，症状进行性加重至完全性失语、右侧肢体肌力3级，行走困难。颅脑CT:左侧颞顶叶梗死灶。活动前乳酸1.60 mmol/L，活动10 min后乳酸2.20 mmol/L。肌酸激酶同工酶95.3 U/L，余肌酶在参考范围内。颅脑MRI示左侧颞顶叶信号异常，考虑线粒体脑肌病可能。血管磁共振成像（MRA）示左侧颈内动脉闭塞，大脑中动脉血管分布正常（见图1）。肌肉活检:伊红-苏木素（HE）染色见肌纤维大小不一，萎缩肌纤维以不规则形为主，可见多数肌纤维呈筛孔样变及数个凝固性坏死，无肌纤维肥大、分裂及增生，无核内移纤维及核聚集现象，肌纤维间隙不宽，未见镶边空泡肌纤维及炎性细胞，血管形态正常；改良GomoriTrichrome染色（MGT）染色可见数个典型及不典型破碎红纤维（RRF）；四氮唑还原酶（NADH）染色见部分肌纤维结构破坏；琥珀酸脱氢酶（SDH）染色可见较多肌纤维酸性氧化酶活性增强（见图2）。油红O（ORO）染色弱阳性；苏丹黑B（SBB）染色弱阳性；糖原染色（PAS）阴性；非特异性酯酶染色剂染色（NSE）阴性；ACP肌纤维酸性磷酸酶活性正常；ATP酶Ⅰ型肌纤维占优势，Ⅱ型肌纤维萎缩，无群组化现象；病理诊断考虑线粒体脑肌病。经改善循环线粒体代谢等对症治疗20 d，患者症状逐渐好转出院；随访3个月，目前仍有智力下降、失语、听力下降、行走乏力。

图1 先证者妹妹颅脑磁共振成像和血管磁共振成像检查结果Figure 1 Brain MRI and MRA results of the sister of the proband

图2 先证者妹妹肱二头肌肌肉活检结果Figure 2 Results of muscle biopsy of biceps brachii in sister of proband

图3 先证者家族遗传图谱Figure 3 Family genetic map of the proband

1.3 先证者哥哥 身高160 cm，体型偏瘦，44岁时开始听力下降，因意识不清在外地就诊，发现糖尿病，CT检查示脑梗死，经改善循环治疗后好转。45岁时出现头痛、癫痫发作、智力下降，外院诊断为“脑炎”，经抗病毒治疗后好转。47岁时出现双眼失明，在湖北某医院行基因检测示mtDNA A3243G突变，基因型为AG，其他位点未发现突变，明确诊断为线粒体脑肌病。目前一直维持维生素B、ATP、辅酶 Q10等治疗，仍有听力下降、反应略迟钝，认知功能差，但生活尚能自理。

1.4 先证者母亲 身高150 cm，体型偏瘦，平时活动后乏力明显，50岁时听力下降，发现糖尿病，未严格控制，2年后反复多次诊断为“脑梗死”肢体瘫痪，起初2次按“脑梗死”予改善循环治疗恢复较好，以后逐渐出现肢体瘫痪、智力障碍、心肌梗死，以后并发严重感染并于59岁时去世，病后无视力障碍。结合家族史及其临床表现特点诊断为线粒体脑肌病。

先证者家族遗传图谱见图3。

2 讨论

2.1 MELAS型线粒体脑肌病的临床表现 线粒体是真核细胞的细胞器之一，其有自己的基因组，统称为线粒体基因组，任何一种基因突变均可使编码线粒体在氧化代谢过程中所必需的酶或载体发生障碍，糖原和脂肪酸等不能被充分利用产生足够的ATP以维持细胞的正常生理功能，从而导致疾病的临床特点不均一性。按照不同的临床表现主要分为：（1）MELAS；（2）肌阵挛癫痫伴破碎红纤维（MERRF）；（3）Kearne-Sayre综合征（KSS）；（4）慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO）；（5）Leigh综合征等。结合临床表现、基因检测、肌肉活检、遗传特点，本文患者明确诊断为MELAS型线粒体脑肌病。MELAS型线粒体脑肌病是最常见的类型，其中80%的MELAS型线粒体脑肌病患者是由mtDNA第3243位点发生A→G突变所致［1］，本例先证者哥哥基因检测结果相符。MELAS型线粒体脑肌病多为青少年起病，主要表现为卒中样发作、头痛、癫痫、高乳酸血症、肌肉不耐受疲劳、高级智能下降、视力及听力下降和身材矮小等［2-3］。结合先证者家族遗传图谱发现：第1代中先证者祖母85去世，祖父90岁去世，未发病；第2代中只有先证者母亲发病，50岁时发现听力下降、严重糖尿病、反复卒中样发作、心脏疾病；姨母现81岁、舅舅77岁，仍健在；第3代中先证者兄妹三人均为40岁左右出现类似症状，他们均身材矮小，有反复卒中发作、癫痫、糖尿病、耳聋、头痛、进行性加重的认知障碍等表现。考虑先证者母亲遗传给下一代，符合母系遗传方式，但不能排除先证者母亲基因变异所致，从发病年龄上看还具有遗传早现现象，可能与子代受累组织中更高比例的线粒体DNA突变比例密切相关［4］。

2.2 MELAS型线粒体脑肌病的影像学特点 MELAS型线粒体脑肌病的核磁共振检查具有特征性表现［5］，与肌肉活检和金标准基因测序相比具有快捷、便利优势，而且可以多次复查、动态观察病情变化，对治疗和预后有重要指导意义。本例先证者发病时颅脑CT显示左侧颞顶枕叶缺血脑梗死灶，4个月后病灶消失，右侧颞顶枕叶出现缺血脑梗死灶，而这就需要很好地与青年卒中和可逆性脑血管收缩综合征相鉴别。除基础疾病特点外，MELAS型线粒体脑肌病主要临床表现为多系统受累，卒中样发作前部分患者可出现肌无力、头痛、呕吐，痫性发作和卒中样发作常伴随出现，且即使在发作间期患者的神经功能仍然会逐步减退［6］；另外MELAS型线粒体脑肌病血管分布基本正常，从这点上很好鉴别。本例先证者三兄妹虽然目前生活能简单自理，但是最突出的临床表现是进行性加重的智力下降，严重影响其生活质量。另外早期发现、早期治疗也许会延缓疾病的发展，早期行颅脑核磁检查是很有意义的。本研究对不同线粒体脑肌病患者疾病进展过程中颅脑影像学特点进行了动态观察，既反映了该病的病理机制，又为临床诊断提供了更多依据。

有学者总结了MELAS型线粒体脑肌病的影像学特征及动态演变特点：（1）病灶分布不符合经典的单支动脉供血区，MRA显示病灶区血管分布正常［7-8］。（2）病变以皮质灰质为主，可累及皮质下白质，但一般不累及深部白质，DWI高信号，ADC低信号或高信号，可不出现扩散限制［9-12］。（3）病灶急性期皮质呈脑回样肿胀，可在2～3周内蔓延扩散，慢性期皮质萎缩，一般不形成软化灶［9-10］。（4）磁共振波谱（MRS）检测出现乳酸峰为本病的特征表现，对MELAS型线粒体脑肌病早期诊断有重要意义［13-14］，极度升高的乳酸和降低的萘乙酸（NAA）表明能量代谢的损伤［15-18］。（5）多次发病患者在同一部位可出现新旧病灶反复交替，或其他部位出现新病灶，先前的卒中样病灶可以消失，但脑萎缩情况逐渐加重［15-17］。

本文中虽然先证者妹妹行MRA检查示左侧颈内动脉狭窄闭塞，但远端血供来自左侧大脑后动脉及大脑前动脉，左侧大脑中动脉分支血管形态正常，存在大血管狭窄；先证者临床诊断线粒体脑肌病4年后复查颅脑CT示第1次发病后相应病灶消失，第2次发病后病灶并未消失，提示有可能是线粒体脑肌病所致的脑血管狭窄后梗死病变，其母亲确实反复发生脑梗死后出现不可逆的梗死灶。有研究显示线粒体血管病可导致脑卒中样发作，其原因为软脑膜及皮质动脉内线粒体DNA A3243G突变比例较高，异常线粒体在内皮细胞内沉积，从而造成内皮细胞肿胀及血管腔狭窄［8］。狭窄血管合并糖尿病或高糖血症后血流动力学改变，同样可以出现血管阻塞所致不可逆的脑梗死，这就是为什么MELAS型线粒体脑肌病患者反复出现脑梗死，有的病灶可消失，有的病灶不能消失，需要进行很好地区分。MELAS型线粒体脑肌病患者卒中样发作前脑组织常存在慢性缺血、缺氧，卒中样发作时，神经元过度兴奋，病变局部能量代谢进一步失衡，能量需求旺盛的部分神经元选择性遭破坏，而星形胶质细胞、微血管、其他神经元可能部分保留，通常不会液化形成囊腔样改变，颅脑MRI表现为皮质萎缩［7］。这与缺血性脑卒中所形成的囊腔样改变有明显的区别，皮质萎缩也就很好地解释了进行性加重的认知障碍。

2.3 MELAS型线粒体脑肌病肌肉活检 肌肉活检：经过HE、MGT、NADH染色后，可见较多散在分布的凝固性变性或坏死肌纤维呈紫红色，可伴有吞噬现象，MGT染色可以清楚地显示这些坏死肌纤维的肌膜下有大量形态异常、肿胀堆积的线粒体被染红，甚至有的整个肌纤维红染，结构不清，即RRF。这也是各种线粒体肌病的病理特点，部分患者还伴有不同程度的肌纤维脂质沉积现象，ORO染色呈阳性。电镜可观察到肌膜下或肌原纤维间有大量异常线粒体堆积，且有的线粒体内存在结晶样包涵体，为诊断本病的最重要依据［1］。

3 小结

线粒体脑肌病是罕见病，MELAS是线粒体脑肌病最常见的表现形式，是一种由线粒体基因突变导致的母系遗传疾病，此外，该突变还会导致其他线粒体疾病，如母系遗传型糖尿病和耳聋等。目前MELAS型线粒体脑肌病的诊断标准主要基于两方面［7］：一是临床出现MELAS的核心症状，如卒中样发作、癫痫发作、头痛和认知功能减退、合并糖尿病、耳聋、身材矮小，同时影像学出现急性局灶性脑皮质样类似缺血病变，不符合脑血管分布，长时间病变易出现皮质萎缩；二是从生化、酶学、组织病理、基因遗传等方面发现线粒体功能障碍的证据。症状是基础，检查是验证，本文对母系遗传的MELAS型线粒体脑肌病的临床特点进行了总结分析，旨在帮助临床医师认识此病，进一步提高临床诊断率。在基层医院能完成组织病理、基因检测的很少，所以熟练掌握MELAS型线粒体脑肌病临床症状及影像学特点非常重要，而明确相似疾病的鉴别要点，才能准确诊断、早期治疗，延缓疾病的发生进展。

作者贡献:牛慧艳进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献资料收集、整理，撰写论文；牛慧艳、刘娟进行论文的修订，英文的修订；彭超英、王海负责文章的质量控制及审校；牛慧艳、贾渭泉对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。