伏硫西汀对抑郁症疗效、认知功能和BDNF影响的研究进展

矫健萍 胡健波 黄满丽

[摘要] 抑郁症作为常见精神障碍，患病率高、复发率高、自杀率高、疾病负担重，临床主要表现为情绪低落、兴趣减退、快感缺乏，认知功能损害等症状。近年来抑郁症的认知功能损害症状受到广泛关注。认知损害不仅存在于抑郁症急性期，而且还可以作为残留症状持续至缓解期，残留的认知障碍是导致抑郁症复发的最主要因素之一，所以迫切需要既能改善抑郁情绪又能改善认知损害的药物。2017年在中国上市的伏硫西汀是一种多模式新型抗抑郁药，在改善抑郁的同时可以改善认知症状，还可以调节血浆及脑内脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的水平上升高。本文旨对近年伏硫西汀对抑郁症的疗效、认知功能和对BDNF影响的研究进展进行综述。

[关键词] 抑郁症;伏硫西汀;认知功能;脑源性神经营养因子

[中图分类号] R749.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）09-0184-05

[Abstract] Depression， as a common mental disorder， features high prevalence， high relapse rate， high suicide rate， and heavy burden. The clinical manifestations are mainly depression， decreased interest， lack of pleasure， cognitive impairment and so on. In recent years， the symptoms of cognitive impairment in depression have received wide attention， since it not only exists in the acute phase of depression， but also can be a residual symptom to the remission period. Residual cognitive impairment is one of the most important factors leading to the recurrence of depression. Therefore， it is urgent to develop drugs that can both improve depression and cognitive impairment. Vortioxetine entering circulation in China in 2017 is a new multi-mode antidepressant， which can improve cognitive symptoms and depression， and can also regulate plasma and increase brain derived neurotrophic factor（BDNF） levels. This paper aims to review research progress of vortioxetine on depression， cognitive function and BDNF in recent years.

[Key words] Depression; Vortioxetine;Cognitive function; Brain derived neurotrophic factor

據世界卫生组织2017年最新发布数据，全世界有3.22亿抑郁症患者，其中中国有0.54亿，占我国总人口的4.2%，抑郁症导致的伤残生命年（years lived with disability，YLD）占总YLD的 7.3%[1]。我国最新调查数据显示12月抑郁障碍的患病率为3.6%，终身患病率6.9%[2]。目前抗抑郁药治疗抑郁症面临的困境是：起效慢，通常在1～2周内达到有效剂量，至少治疗4周仍无明显疗效时，即可确定药物无效并考虑换药[5];痊愈率低，即使1年经过4种不同抗抑郁药物治疗序贯用药12周，总累积缓解率也仅有67%[3];残留症状多，急性期治疗主观有改善的患者48.8%有残留症状，主要的5种残留症状是注意力/决策力下降（82.4%）、精力不足（79.7%）、兴趣减退（75.2%）、感觉沮丧（72.4%）、睡眠不深（72.3%）[4];复发率高：抑郁症复发率高达50%～85%，其中50%的患者在疾病发生后2年内复发[5]。

抑郁症除了有情绪低落等核心症状外，近几年认知功能受损症状也备受关注。认知损害不仅存在于抑郁症急性期，且还可以作为残留症状持续至缓解期[6]。有89.6%的患者在基线存在注意力集中困难等认知受损症状[7]。部分患者服用抗抑郁药物治疗后，即使抑郁症状明显缓解，在注意力、反应抑制、语言记忆、决策速度和信息处理五个认知领域的损伤仍无相应改善[8]。在缓解期残留的认知障碍是导致抑郁症复发的最主要因素之一[9]，所以迫切需要既能改善抑郁情绪又能改善认知损害的药物。

2018年Cipriani A等[10]发表在《Lancet》的荟萃分析中，21种抗抑郁药合并疗效和可接受性头对头比较，排在前两位的是伏硫西汀和艾司西酞普兰。伏硫西汀是一种多模式新型抗抑郁药，它通过两种不同的作用模式（抑制5-HT转运体SERT的再摄取和调节5-HT受体）作用于六个药理学靶点（拮抗5-HT3、拮抗5-HT7、拮抗5-HT1D、部分激动5-HT1B、激动5-HT1A、抑制SERT）发挥抗抑郁作用[11]。由于该药物具有调节去甲肾上腺素能、多巴胺能、胆碱能、组胺能、谷氨酰胺能和氨基丁酸体系的能力，可能通过调节神经环路发挥其活性[12]。伏硫西汀既可以改善抑郁情绪，又可以改善认知功能。本文将对伏硫西汀的疗效、对认知功能和BDNF的影响的进展做汇总分析。

1 伏硫西汀对抑郁症疗效的相关研究

对伏硫西汀短期疗效、长期疗效以及伏硫西汀与活性药物对照研究，伏硫西汀可以改善抑郁的情绪。

1.1伏硫西汀短期疗效研究

Thase ME等[13]用Meta分析比较了伏硫西汀10 mg/d（n=3253）与安慰剂（n=1784）治疗18～75岁病程持续至少3个月的抑郁症患者6～8周后，以蒙哥马利抑郁量表（the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）作为主要评估指标：在美国伏硫西汀有效率48.8%（MADRS较基线减少≥50%），缓解率30.2%（MADRS≤10），明显高于安慰剂的有效率36.7%，缓解率23.8%。美国以外的临床实验，伏硫西汀有效率57.3%，缓解率35.7%，仍然明显高于安慰剂的有效率36.6%和缓解率23.8%。

Nomikos GG等[14]对55～88岁抑郁症患者并且大多数患者伴有躯体疾病进行对照研究，予5～20 mg/d伏硫西汀治疗6～8周，予安慰剂比较。結论是：对于55岁以上的抑郁症患者，伏硫西汀5～20 mg/d是有效的。在这个抑郁症患者群体中，有多种共病的躯体疾病和服用多种药物，安全评估显示，在治疗期间，在生命体征、心电图值、转氨酶或体重方面没有出现临床显著的平均变化，提示伏硫西汀耐受性良好。

1.2伏硫西汀长期疗效研究

Vieta E等[15]进行的对18～75岁抑郁症患者经过急性期治疗12周后继续维持治疗52周的随机双盲对照研究中，52周时，伏硫西汀5～20 mg/d的总有效率为75.4%（n=916/1215，LOCF），总缓解率为60.7%（n=738/1215，LOCF）。在上述研究中，16.6%患者在维持用药期间出现恶心反应，而且最常导致停药的是恶心（1.5%）和呕吐（0.7%）。

在日本Inoue T等[16]对20～75岁抑郁症患者，当前抑郁发作至少3个月，MADRS总分≥26，CGI-S≥4进行随机双盲对照研究。5～20 mg/d伏硫西汀与安慰剂对照，治疗8周后，维持治疗52周。在短期研究的第8周的主要疗效分析中，伏硫西汀与安慰剂相比没有达到显著性差异。延长试验表明，在整个52周的治疗期间，抑郁症状持续改善，但与安慰剂比较未达到统计学意义水平。

1.3 伏硫西汀与活性药物对照研究

一项短期、双盲的，对亚洲18～65岁复发性中重度抑郁症患者（目前有三个月严重抑郁期，MADRS≥26，CGI-S≥4）的伏硫西汀（10 mg/d，n=209）和文拉法辛（150 mg/d，n=215）的头对头非劣效比较中，治疗8周后，伏硫西汀组有效率66.5%、缓解率43.1%，文拉法辛组有效率61.4%、缓解率41.4%。与文拉法辛组相比，伏硫西汀组患者因各种原因退出的比例 （18.0%对27.4%）或不良事件（6.6%对13.7%）更低[17]。

Montgomery等[18]对单一疗程的SSRI或SNRI治疗无效的抑郁症患者，转而使用伏硫西汀10～20 mg/d，n=252或阿戈美拉汀25～50 mg/d，n=241。在第8周和第12周，伏硫西汀的有效率和缓解率（8周61.5%，40.5%，12周69.8%，55.2%）明显优于阿戈美拉汀（8周47.3%，29.5%，12周56.0%，39.4%）。

国内王朔等[19]进行的对18～65岁抑郁症患者随机对照研究，伏硫西汀（10～20 mg/d，n=58）与艾司西酞普兰（10～20 mg/d，n=60）比较，治疗8周后，临床疗效总评量表（CGI-GI）评定结果显示两组无统计学差异。席汉残疾量表（SDS）伏硫西汀组低于艾司西酞普兰组。

王创[20]进行的对18～55岁抑郁症患者随机对照研究，伏硫西汀（10 mg/d，n=30）与度洛西汀（60 mg/d，n=30）治疗8周。结果显示：治疗后，两组HAMD-17总分均较基线显著下降，但治疗8周后HAMD总分两组无显著差异，不良反应发生率伏硫西汀组（20%）低于度洛西汀组（46.7%）。

Koesters M等[21]对15项研究进行分析，其中7项伏硫西汀与安慰剂比较，8项伏硫西汀与5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）比较。作者分析后结论：在治疗抑郁症有效率和缓解率方面，伏硫西汀可能优于安慰剂。疗效上与SNRIs相比，伏硫西汀没有优势，伏硫西汀不如度洛西汀有效，但副作用较度洛西汀少。然而这些证据是不确定的，支持这些发现的证据普遍偏低。

通过以上研究发现，伏硫西汀短期治疗6～8周后疗效明显高于安慰剂，有效率约48.8%～57.3%，缓解率约32.2%～35.7%。长期治疗的有效率约为75.4%，缓解率约为60.7%。对于Inoue等的研究结果显示伏硫西汀与安慰剂相比疗效没有达到显著性差异，分析原因可能是由于基线伏硫西汀组（n=124）与安慰剂组（n=338）入组人数较少，两组人数差异较大，而且安慰剂的有效率约36.7%。虽然该项研究伏硫西汀能改善抑郁症状，但统计学上与安慰剂组比较无差异。与其他抗抑郁药相比，目前伏硫西汀与其他抗抑郁药的对照研究相对较少，不同研究结果差异较大。分析原因，可能由于入组标准的差异和入组的患者量较少引起。但是大部分研究显示，伏硫西汀与其他抗抑郁药物抗抑郁治疗均有效，疗效上无明显差异。伏硫西汀的常见副反应为恶心，与其他药物相比，发生率较低，对老年抑郁症伴躯体疾病患者耐受性良好。

2 伏硫西汀对抑郁症认知功能影响的相关研究

2.1 伏硫西汀可以改善抑郁症认知功能

临床前研究表明，5-HT3、5-HT7受体拮抗作用以及5-HT1A受体激动作用可能对包括记忆在内的认知功能产生积极影响。因此伏硫西汀可能增强记忆力。训练前1 h给予伏硫西汀处理的大鼠在新奇物体识别测试中对新奇物体的探索时间较多。在大鼠内侧前额叶皮质的微透析研究中，伏硫西汀增加了细胞外乙酰胆碱和组胺的水平。总之，伏硫西汀在大鼠行为模型中增强了情境记忆和情景记忆，进一步证明其对临床记忆功能的潜在影响[22]。

临床研究表明，伏硫西汀对抑郁症的认知功能有改善，且对认知的改善独立于抑郁症状的改善。Mahableshwarkar AR等[23]进行的采用多中心、随机、双盲、使用伏硫西汀10～20 mg/d与度洛西汀60 mg/d和安慰剂治疗自我报告有认知功能障碍的中重度抑郁症患者（反复发作的抑郁症患者，处于急性发作期至少3个月）8周后的对照中发现，伏硫西汀在数字符号替换测验（digit symbol substitution test，DSST）、感知缺陷问卷（perceived deficits questionnaire，PDQ）、临床总体印象量表（clinical global impression，CGI-I）、MADRS、绩效能力评估（the University of San Diego performance-based skills assessment，UPSA）方面均优于安慰剂。度洛西汀在DSST或UPSA上与安慰剂无显著差异，但在PDQ、CGI-I和MADRS上优于安慰剂。路径分析表明，伏硫西汀对认知功能（DSST表现）的影响中，75.7%可直接归因于独立的治疗效果，而不受情绪或抑郁症状（MADRS）改善的调节。度洛西汀对认知功能的直接和间接影响分别为48.7%和51.3%。

Baune BT等[24]在一项为期8周的双盲平行试验中，采用伏硫西汀10 mg/d、帕罗西汀20 mg/d和安慰剂治疗抑郁症患者（目前抑郁症发作持续3个月，均为全职或兼职（定义为每周≥50%的全职工作时间），且在研究开始时已在当前岗位工作3个月）。在第8周，所有治疗组的DSST和UPSA-B表现均较基线有所改善，但治疗组间差异无统计学意义。虽然伏硫西汀和帕罗西汀的情绪改善程度相当，但伏硫西汀对认知能力（DSST）的改善程度更大。与安慰剂相比，伏硫西汀明显改善了整体认知能力和临床评定的功能。

另一项Vieta E等[25]进行的单一使用SSRI或SNRI疗法（帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、西酞普兰或文拉法辛）至少6周无效的抑郁症患者，MADRS≥22，PHQ-9≥14。予伏硫西汀10～20 mg/d或艾司西酞普兰10～20 mg/d的双盲平行对照试验中。在第8周时，两组患者的DSST和UPSA-B表现均有改善，但治疗组间差异无统计学意义。认知功能和情绪症状方面的数值改善通常伏硫西汀优于艾司西酞普兰。

Smith T等[26]进行的伏硫西汀20 mg/d与安慰剂对照治疗14 d，评估在N-back工作记忆任务期间，在基线和治疗结束时治疗对功能性磁共振成像反应的影响。在N-back任务中，与安慰剂相比，伏硫西汀降低了右侧背外侧前额叶皮层和左侧海马的激活，还能提高循迹测验（TMT-A）的表现和自我报告的PDQ认知功能。实验证据表明：伏硫西汀对支持认知功能的神经回路有直接影响，并且这种影响独立于其对抑郁症情绪症状的影响。

乌克兰Levada OA等[27]对18～65岁（职员或学生、目前抑郁发作持续时间≥2个月、MADRS≥7）的抑郁症患者（n=119）与健康组对照（n=71）基线比较，然后抑郁症患者随机予伏硫西汀10～20 mg/d或艾司西酞普兰10～20 mg/d治疗8周。在第8周，伏硫西汀较艾司西酞普兰更能改善所有受损的认知参数和功能，缓解率更高。得出的结论是认知改善是全面功能恢复的最重要因素，也是影响工作场所绩效恢复的关键因素之一。

Lee Y等[28]在抗抑郁药对工作效果改善的综述中指出：抗抑郁治疗可以改善抑郁症的工作效果。研究发现，抑郁症症状越严重、发病年龄越早、抑郁发作频率越高，对成年抑郁症患者工作效果预后的损害就越大。有证据表明，工作效果的改善与情绪症状的改善相关并同时或顺序发生，进一步支持了情绪症状缓解了抑郁症患者工作效果的观点。但是情绪稳定的伴有认知功能缺陷的抑郁症患者也会导致差的工作效果。虽然目前的一线抗抑郁药改善情绪外还能改善冷漠、乏力、睡眠障碍和疼痛等症状，但是对认知功能的改善影响最小。到目前为止，只有一种抗抑郁药即伏硫西汀能持续地改善患者的认知功能。

根据以上研究证明，伏硫西汀对认知功能的改善明显优于其他抗抑郁药，而且伏硫西汀对认知功能改善的作用独立于对情绪的改善作用。在目前抑郁症患者认知功能研究方面，多数采用数字符号替换测验（DSST），个别采用连线测验（TMT-A或TMT-B），这两项测试反映了患者信息处理速度、注意力等方面的问题，对认知的其他方面，如警觉、工作记忆、言语学习、视觉学习、推理和问题解决、社会认知功能没有进行评估，需要在今后的临床研究中开展更全面的认知功能评估。

2.2 伏硫西汀对抑郁症BDNF影响的相关研究

伏硫西汀可以增加血浆和海马等BDNF水平。Sagud M等[29]的临床研究表明，基线时抑郁组和对照组血小板5-HT浓度无差异，但血浆BDNF值较健康组低。使用伏硫西汀（5～15 mg/d）治疗4周后，与基线相比血小板5-HT浓度显著减少，血浆BDNF浓度增加。而且年龄、性别和吸烟与血小板5-HT和血浆BDNF浓度无显著相关性。这一实验结果表明，伏硫西汀与其他抗抑郁药物有一些共同的作用外，还有其他新的作用机制。它除了临床症状改善外，还降低了抑郁癥患者血小板5-HT，并增加了血浆BDNF浓度。

以下是两项探索伏硫西汀调节BDNF机制的动物实验。对大鼠用伏硫西汀或氟西汀按药理学相关剂量治疗1周后的一项动物实验中观察到：伏硫西汀显著增加突触和线粒体数量，而氟西汀在给药1周后无明显作用。伏硫西汀治疗后海马DG和CA1区的BDNF水平明显升高。伏硫西汀处理后Rac1基因表达水平明显升高。Drp1基因表达水平和Rac1蛋白表达水平有升高趋势。但c-Fos基因和蛋白水平均明显下降。此外，BDNF水平与线粒体和突触数量呈显著正相关。结论：线粒体在突触可塑性中起重要作用，同时伴有BDNF水平的升高。与氟西汀相比，伏硫西汀治疗后BDNF水平和海马突触/线粒体可塑性的快速变化可能归因于伏硫西汀对5-HT受体的调节[30]。Brivio P等[12]进行的一项针对成年雄性大鼠的动物研究显示慢性伏硫西汀给药（5 mg/kg，每日2次）可增加大鼠背侧及腹侧海马的BDNF基因表达，并调节腹侧海马区压力诱导的Arc、Zif268基因的表达。慢性伏硫西汀给药还可在基因水平调节糖皮质激素对应激的反应。

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（收稿日期：2019-12-31）