重复经颅磁刺激对脑卒中后工作记忆障碍的影响

王聪，巩尊科,，王蜜，王世雁，陈姣姣

工作记忆（Working Memory，WM）是一种对信息进行暂时存储和加工的容量有限的记忆系统[1,2]，在问题解决[3]、智力活动[4]和阅读理解[5]等高级认知活动中起重要作用。部分脑卒中患者会出现WM障碍[6,7]。在康复治疗过程中，患者需记忆及理解训练要领，WM 受损在一定程度上会影响患者认知、言语等功能的康复疗效[8,9]，不利于患者整体功能的恢复。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）能改善脑卒中后言语、记忆及执行功能[10-14]。本研究采用低频rTMS 对脑卒中后WM障碍患者进行治疗，同时观察脑卒中后WM 障碍患者磁共振波谱（magnetic resonance spectrum，MRS）的变化，旨在探讨rTMS对脑卒中后WM障碍的疗效及作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年9 月至2018 年10 月我院康复科收治的额叶卒中患者。纳入标准：年龄40～75岁，头颅或MRI 检查确诊为额叶区脑卒中；病程＞3 月；首次发病，无脑损伤病史；蒙特利尔认知评定量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分＞15分，且提示有记忆障碍；数字顺背≤5 个和/或数字倒背≤4个；入组前未进行WM康复训练，未服用改善记忆药物；小学以上学历，能识记常见汉字；愿意配合完成实验任务，并签署知情同意书。排除标准：有精神疾病史；正使用有损害记忆作用的药物；伴视听觉障碍、失语、失认症、失用症等无法配合完成测试；存在磁共振检查禁忌。共入组60 例，按随机数字表法分为2 组各30 例：①对照组，男21 例，女9例；年龄（57.37±12.78）岁；受教育5～11 年，平均6.5年；病程2～3 d，平均2 d；脑梗死18例，脑出血12例；左侧病灶18例，右侧病灶12例；②观察组，男19例，女11 例；年龄（54.6±11.83）岁；受教育5～11 年，平均6.5 年；病程2～3 d，平均2 d；脑梗死21 例，脑出血9例；左侧病灶18 例，右侧病灶12 例。2 组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

2组均予常规康复训练，包括认知训练、作业治疗、物理疗法、理疗、针灸等，每次30 min，每天2次，每周5 天，共治疗4 周。观察组在常规治疗基础上加用rTMS 治疗：采用英国Magstim 公司的Rapid2型经颅磁刺激器，线圈为“8”字型，刺激部位为健侧额叶区[15]，刺激频率1 Hz，刺激强度为患者运动阈值的80%，刺激8 s，间歇2 s，每次30 min，脉冲总数1 440个，每周治疗5次，共治疗4周。

1.3 评估方法

1.3.1 数字工作记忆 包括顺向数字记忆广度和逆向数字记忆广度。顺向数字记忆广度测试要求被试者按听到数字顺序进行复述，逆向数字广度记忆要求被试者把听到数字顺序按相反方向进行复述。任一数字广度测试连续错2 次，测试终止。记录正确记忆数字个数。

1.3.2 n-back 任务 通过E-prime2.0 软件进行设计及编辑n-back 任务。测试指标为1-back 及2-back，1-back 测试时将当前刺激与前一个刺激相比较，2-back测试是将当前刺激与前面相隔一个刺激相比较。刺激材料为汉字，刺激2 s，刺激间隔1.5 s，两个刺激相同按F，刺激不同按J，记录正确个数。

1.3.3 MRS 由影像科同一位医师在双盲状态下进行检查。应用Philips 公司Achieva 3.0T 超导型磁共振成像扫描仪，对所有被试者进行头部MRI 扫描，检查采用点分辨表面线圈序列，行单体素波谱采集。定位患侧额叶，体素大小为180 mm×162 mm×60 mm，MRSTR 2 000 ms，TE 144 ms。扫描过程中患者必须保持静止体位，避免产生伪影。PRESS序列所采集的N-乙酰天门冬氨酸（N-Acetyl-L-aspartic acid，NAA）、胆碱复合物（Cho）、肌酸（creatine，Cr）波峰分别为2.02 ppm、3.03 ppm、3.2 ppm，计算各代谢物波峰曲线下面积，得到NAA/Cr 和Cho/Cr比值[16]。

1.4 统计学处理

数据分析采用SPSS19.0 软件。正态计量资料以（±s）表示，t检验，非正态计量资料以中位数和四分位数间距[M(P25,P75)]表示，Wilcoxon秩和检验或符号秩和检验；计数资料以率（构成比）表示，χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组数字WM及n-back比较

2组治疗前数字顺背、数字倒背、1-back、2-back测试成绩比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗4 周后，观察组的数字倒背、1-back、2-back 测试成绩均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），数字正背成绩方面与对照组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗后与治疗前相比，数字正背、数字倒背、1-back、2-back 测试成绩均有提高，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组治疗后与治疗前相比，除数字正背成绩提高外(P＜0.05)，其他测试成绩相比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 MRS测定结果

治疗前，2组的NAA/Cr、Cho/Cr结果比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4 周后，观察组的NAA/Cr 值高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），Cho/Cr 值与对照组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗后与治疗前相比，NAA/Cr结果改善，差异有统计学意义（P＜0.05），Cho/Cr 较治疗前无明显改善，差异无统计学意义（P＞0.05），对照组治疗后与治疗前相比，NAA/Cr、Cho/Cr 测试结果无明显改善，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

3 讨论

WM在人们的学习、记忆、思维等认知活动中起重要作用，它由中央执行系统、语音环、视空间模板及情景缓冲区组成，前额叶皮质区是工作记忆的关键脑区[17]，目前主要通过WM训练来提高脑损伤患者的WM，以进一步改善患者认知功能。薛翠萍等[18]应用“工作记忆训练系统”对患者进行WM训练，除数字正背测试成绩外，数字顺背、视空间记忆、n-back 测试成绩训练组均高于对照组，但目前WM训练系统很大程度依赖于人工实施，且不同版本工作记忆训练方法有差异，在临床应用有一定局限性，故笔者试图寻找一种客观方法来提高患者WM水平。

rTMS 可通过磁电效应作用于大脑目标区域，诱导神经可塑性、调节突触重塑，进而影响脑功能。目前一些研究显示在脑卒中患者中大脑半球间的平衡被打破[19]。由于低频rTMS能抑制大脑中神经元的兴奋性[20]，因此本研究采用低频rTMS作为干预手段，通过抑制健侧脑区的过度兴奋，来逐渐达到两侧大脑半球对应功能区的平衡，从而促进脑部功能重建。本研究除了应用WM 常用评估方法外，还应用MRS 作为客观评价方法进行评估。MRS 可无创性检测组织器官的生化代谢并对化合物进行定量分析[21]，常用于检测NAA、Cho 及Cr，NAA 可反映神经元的完整度及密度，其减少通常被认为是神经元功能异常。研究表明，脑梗死患者中NAA 下降程度与神经元减少程度密切相关[22,23]。Cho是一种胆碱化合物，其波峰升高反映细胞膜分裂增生旺盛，是髓鞘磷脂崩溃的标志。Cr在脑部不同代谢条件下能保持稳定，可作为代谢物标准化的参照物来衡量其他代谢物的含量[24]。本研究以NAA/Cr 和Cho/Cr 值作为观察指标，反映NAA 和Cho 的相对浓度。本研究结果显示，经过4 周治疗后，观察组的数字倒背、1-back、2-back测试成绩优于对照组（P＜0.05），而数字正背测试2组间差异无统计学意义，考虑其原因为数字正背在日常生活中应用较多，故认为数字正背对WM评定较其他方法欠敏感。

表1 2组治疗前后数字WM及n-back成绩比较[M(P25,P75)]

表2 2组治疗前后NAA/Cr、Cho/Cr比较[M(P25,P75)]

综上所述，低频rTMS 治疗可以改善脑卒中患者WM 功能。但本研究样本量较小，脑卒中类型未细化分类，笔者会进行进一步研究，为脑卒中患者康复提供可选择的治疗方案。