百令片与羧甲司坦片联合治疗对慢性阻塞性肺疾病患者肺功能及全身炎症、氧化应激反应的影响

张三红 杜 磊 邹 珍

(陕西省宝鸡市第三人民医院呼吸内科，宝鸡市 721004，电子邮箱： skrcb9@163.com)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是临床多见的呼吸道慢性炎症性疾病，若病情得不到及时控制可进展为肺源性心脏病及呼吸衰竭[1-2]。消炎、止咳、祛痰、氧疗等是COPD的常规治疗手段，但联合针对性药物治疗可更有效地控制病情进展。百令片的有效成分为发酵冬虫夏草菌粉，具有增强机体免疫力和气道抗感染能力等作用[3]；羧甲司坦片属于黏液调节剂，可降低痰液黏稠性并使之易于排出[4]。本研究将百令片、羧甲司坦片以不同配伍方式用于治疗COPD患者，探讨其对患者肺功能及全身炎症、氧化应激反应的影响，为明确COPD的最优治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年8月至2017年10月在本院接受治疗的102例COPD Ⅱ～Ⅲ级患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合《慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2011年修订版)》[5]中COPD的诊断及分级标准；(2)规律接受抗炎、祛痰、平喘治疗≥3个月；(3)年龄≤80周岁。排除标准：(1)COPD急性发作患者；(2)合并哮喘、肺炎、肺癌等呼吸系统疾病；(3)合并甲亢、嗜铬细胞瘤等可致机体处于基础应激状态的疾病；(4)对百令片、羧甲司坦片等药物严重过敏，导致治疗中断者。按随机数字表法将患者分为百令组、羧甲司坦组、联合组，各34例。百令组中男性19例、女性15例，年龄51～73(67.95±8.03)岁；COPD严重程度分级：Ⅱ级16例，Ⅲ级18例；羧甲司坦组中男性18例、女性16例，年龄50～77(67.89±8.00)岁；COPD严重程度分级：Ⅱ级15例，Ⅲ级19例；联合组中男性17例、女性17例，年龄53～75(67.97±8.05)岁；COPD严重程度分级：Ⅱ级18例，Ⅲ级16例。3组患者的性别、年龄、COPD严重程度分级比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究获得本院伦理委员会批准通过，且患者或家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 3组患者均接受COPD常规治疗，包括消炎、止咳、祛痰、氧疗、扩张支气管等。在此基础上，百令组患者给予百令片(青海珠峰虫草药业有限公司，批号：20150628，规格：0.45 g/片)治疗，5片/次，3次/d，持续治疗3个月；羧甲司坦组患者给予羧甲司坦片(广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，批号：20150519，规格：0.25 g/片)治疗，0.5 g/次，3次/d，持续治疗3个月；联合组患者给予百令片+羧甲司坦片联合治疗，百令片5片/次，3次/d，羧甲司坦片0.5 g/次，3次/d，均持续治疗3个月。

1.3 观察指标 (1)肺功能参数：于治疗前、治疗3个月后，采用肺功能仪测定3组患者肺功能指标，包括用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、1 s用力呼气容积占用力肺活量百分比(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity ratio，FEV1/FVC)、1 s用力呼气容积占预计值百分比(percentage of predicted forced expiratory volume in one second，FEV1%pred)。(2)炎症因子：于治疗前、治疗3个月后采集3组患者清晨空腹静脉血5 mL，肝素抗凝，3 000 r/min离心10～15 min，取上层血清，置于-20℃冰箱内待检。采用酶联免疫吸附法(相关试剂均购自武汉默沙克生物科技有限公司，批号：20150478、20150764、20150611、20150614等)测定白细胞介素(interleukin，IL)-17、IL-18、IL-32、高迁移率族蛋白1(high-mobility group box 1，HMGB1)。(3)氧化应激指标：取(2)中的血清，以微板法(相关试剂均购自上海瑞楚生物科技有限公司，批号：20150607、20150532、20150528等)检测总抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)、活性氧、晚期蛋白氧化产物(advanced oxidation protein products，AOPP)。

1.4 统计学分析 采用SPSS 24.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组患者的肺功能参数比较 治疗前，3组患者的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，3组患者的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred均高于治疗前，且联合组FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred高于百令组、羧甲司坦组(均P<0.05)，而百令组、羧甲司坦组的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 3组患者肺功能参数比较(x±s)

组别nFEV1%pred(%)治疗前治疗后t值P值百令组3453.81±6.9462.09±6.575.052<0.001羧甲司坦组3453.76±6.7263.11±5.986.061<0.001联合组3454.02±6.1972.28±8.50#&10.126<0.001 F值0.01521.250P值0.985<0.001

注：与百令组比较，#P<0.05；与羧甲司坦组比较，&P<0.05。

2.2 3组患者的炎症因子水平比较 治疗前，3组患者的血清IL-17、IL-18、IL-32、HMGB1水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，3组患者的血清IL-17、IL-18、IL-32、HMGB1水平均低于治疗前，且联合组均低于百令组和羧甲司坦组(均P<0.05)，而百令组与羧甲司坦组差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 3组患者炎症因子水平比较(x±s，pg/mL)

组别nIL-32治疗前治疗后t值P值HMGB1治疗前治疗后t值P值百令组3438.29±4.5120.88±2.7119.294<0.001113.28±13.4175.19±8.6413.923<0.001羧甲司坦组3438.71±4.3821.15±2.6819.941<0.001113.09±12.5675.02±8.2314.783<0.001联合组3438.43±4.1912.46±1.73#&33.405<0.001113.77±13.2640.62±5.18#&29.962<0.001 F值0.082142.1430.025238.951P值0.922<0.0010.976<0.001

注：与百令组比较，#P<0.05；与羧甲司坦组比较，&P<0.05。

2.3 3组患者氧化应激指标比较 治疗前，3组患者的血清T-AOC、GPX、活性氧、AOPP水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，3组患者的血清T-AOC、GPX水平均高于治疗前，活性氧、AOPP水平均低于治疗前，且联合组的血清T-AOC、GPX水平高于百令组和羧甲司坦组，活性氧、AOPP水平均低于百令组和羧甲司坦组(均P<0.05)，而百令组与羧甲司坦组的血清T-AOC、GPX、活性氧、AOPP水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 3组患者氧化应激指标比较(x±s)

续表3

注：与百令组比较，#P<0.05；与羧甲司坦组比较，&P<0.05。

3 讨 论

冬虫夏草的主要活性成分为D-甘露醇、虫草多糖，可增强机体免疫力并发挥抗炎、抗菌等作用[6]。百令片以发酵冬虫夏草菌粉为原料，已被推荐用于治疗各种呼吸系统疾患[7]。羧甲司坦片作为黏液溶解剂，在促使痰液排出的同时还具有抗感染、抗氧化应激的作用，可预防COPD急性加重[8]。

COPD患者肺功能进行性下降，主要表现为大气道功能损害，检测肺功能指标可客观地评估患者的病情严重程度及治疗效果[9-10]。FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred均是临床最常见的大气道肺功能指标[11-12]。本研究结果显示，治疗后3组患者的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred水平均较治疗前增加(均P<0.05)，说明各种治疗方案均有助于改善COPD患者的肺功能；进一步对比发现，联合组患者治疗后的FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred水平高于百令组、羧甲司坦组(P<0.05)，提示百令片与羧甲司坦片联合治疗在改善COPD患者肺功能方面更具优势。

多种炎症因子参与COPD的发生发展，可作为评估病情的可靠指标。IL-17由Th17细胞分泌，主要诱导IL-1β等一系列炎症因子合成分泌并产生炎症级联反应，促进中性粒细胞、巨噬细胞聚集于气道炎症部位并促使COPD急性发作[13-14]。IL-18是新型多效能炎症因子，由活化的巨噬细胞产生，可促进多种慢性炎症性疾病进展。动物研究证实IL-18可加重炎症反应、诱导小鼠肺气肿发生[15]。IL-32是新发现的炎症因子，可诱导肿瘤坏死因子α、IL-6等促炎因子及趋化因子产生，加剧机体炎症反应[16-17]。HMGB1属于晚期炎症因子，其一旦分泌至细胞外可发挥强效促炎作用，内毒素等多种炎症介质可刺激HMGB1合成释放，急性发作期COPD患者痰液中HMGB1水平显著高于稳定期患者[18-19]。本研究结果显示，治疗后3组患者的血清IL-17、IL-18、IL-32、HMGB1水平均低于治疗前，且联合组低于百令组和羧甲司坦组(均P<0.05)，提示百令片与羧甲司坦片联合治疗可更有效地减轻COPD患者的全身炎症反应程度，这也是该治疗方案优化患者病情的直观体现。

持续存在的局部及全身炎症反应均可诱发机体出现氧化应激反应，大量产生的氧自由基又可进一步损伤气道黏膜及软组织等，加剧呼吸道气流受限，增加炎性分泌物排出难度，两者形成恶性循环[20]。COPD患者的全身氧化应激反应程度一般与炎症程度呈正相关，导致氧化应激反应出现的核心因素是机体脂质过氧化过度以及抗氧化能力不足[21]。本研究结果显示，联合组血清T-AOC、GPX水平高于百令组和羧甲司坦组，活性氧、AOPP水平低于百令组和羧甲司坦组(P<0.05)，提示百令片与羧甲司坦片联合治疗可有效地增强COPD患者的抗氧化能力并减少活性氧所致的脂质过氧化反应，最终减轻全身氧化应激反应、缓解COPD患者的病情。

综上所述，与单药治疗相比，采用百令片与羧甲司坦片联合治疗COPD患者，在优化患者肺功能、减轻全身炎症及氧化应激反应方面的效果更为显著，是理想的治疗方案，值得临床推广应用。