Ph+ ALL患者异基因造血干细胞移植后酪氨酸激酶抑制剂维持治疗的疗效评估

陈 明，马 骁，姚建新，杨学东，刘 强

（1.江苏省常熟市第二人民医院血液科，江苏 常熟 215500；2.苏州大学附属第一医院血液科，江苏省血液研究所，江苏 苏州 215006）

急性淋巴细胞性白血病（ALL）是一种起源于B系或T系淋巴祖细胞的血液系统恶性肿瘤，约90%的ALL有克隆性核型异常，其中66%为特异性染色体重排。费城染色体（Ph染色体）即t(9;22)(q34;q11)染色体易位及BCR-ABL融合基因，是成人ALL中最常见的细胞遗传学异常，其表达率随年龄逐渐增加。除外有异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）禁忌证的Ph+ ALL患者，在CR1期行Allo-HSCT是治疗Ph+ ALL的金标准。而关于移植后如何维持治疗尚存争议，如：是否需要继续使用伊马替尼，何时使用伊马替尼，何时停药。我们通过回顾性分析评估Allo-HSCT后给予酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物维持治疗的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2013年2月—2016年12月常熟市第二人民医院、苏州大学附属第一医院总院、广慈分院血液科收治的接受Allo-HSCT的成人（＞14岁）Ph+ ALL患者70 例，所有患者均经形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学方法（MICM）证实，诊断符合2016年WHO诊断标准，接受治疗前无心、肺、肝、肾功能损害。70 例Ph+ ALL患者中男性41 例，女性29 例，年龄15～58 岁，中位年龄35 岁。移植后给予TKI维持治疗患者43 例，其中口服一代TKI伊马替尼24 例，口服二代TKI（达沙替尼、尼洛替尼）17 例、三代TKI普纳替尼2 例。移植后未予TKI维持治疗患者27 例。

1.2 研究方法 TKI的标准剂量分别为：伊马替尼：400～600 mg/d、达沙替尼：100～140 mg/d、尼洛替尼：600～800 mg/d、普纳替尼：45 mg/d，口服药物剂量低于上述标准＞30 d认为是低于标准剂量。根据移植后患者口服TKI药物使用情况，将Ph+ALL患者分为TKI（+）组和TKI（-）组，并且根据TKI的剂量和种类进一步将TKI（+）组患者分别分为标准剂量组、低于标准剂量组及一代TKI组、二/三代TKI组。比较各组患者总生存时间（OS）、无病生存期（DFS）的差异，及移植后TKI维持治疗对复发率、Ⅱ-Ⅳ级急性移植物抗宿主病（aGVHD）、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）、白细胞及血小板植入时间等的影响。OS时间指从开始治疗至末次随访或死亡的时间；DFS时间指从达到完全缓解（CR）开始到复发的时间。

1.3 治疗

1.3.1 诱导治疗及CR后治疗：70 例Ph+ ALL患者均采用TKI与化疗联合诱导治疗，包括同时应用或序贯应用。诱导化疗以长春新碱（VCR）或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础，如IVP、DVP或MVP等，或采用联合环磷酰胺和（或）左旋门冬酰胺酶（L-Asp）组成的VDCP、VDLP、VDCLP方案。达CR后，采用以含有大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）、L-Asp的方案维持治疗，如CAM(T)、hyper-CVADA/B、HD-MTX4±VP等。经历1～8 个疗程的化疗后，70 例患者均接受Allo-HSCT。

1.3.2 预处理方案：所有病例采取分别以改良BUCY方案或TBI/CY为基础方案的清髓性预处理方案进行预处理，无关供体及单倍型供体移植预处理同时加用抗胸腺球蛋白（ALG/ATG）2.5 mg·kg-1·d-1（-5d至-2d）。

1.3.3 移植物抗宿主病（GVHD）预防方案：接受同胞供体移植的患者予环孢素A（CsA）联合短程甲氨蝶呤（MTX）二联预防GVHD，具体用法：CsA 3 mg·kg-1·d-1（-10d起），且血药浓度维持在200～250 g/L；MTX 15 mg·m-2·d-1（+1d）、10 mg·m-2·d-1（+3d、+6d、+11d）；接受无关和单倍体供体移植的患者在二联方案基础上加用霉酚酸酯（MMF）15 mg·kg-1·d-1（-10 d起）。

1.3.4 TKI的应用：70 例患者移植前均应用TKI诱导治疗，其中伊马替尼44 例，达沙替尼18 例，尼洛替尼8 例。剂量根据患者血象和不良反应进行调整，当患者的中性粒细胞＜0.5 ×106/L或血小板＜20 ×106/L时，或出现Ⅱ级以上非血液学不良反应时予减量或停药，待恢复后继续原剂量治疗或减量维持。43 例患者在Allo-HSCT后继续口服TKI维持治疗，其中一代TKI组24 例，二/三代TKI组19 例（达沙替尼9 例，尼洛替尼8 例，普纳替尼2 例），标准剂量组20 例，低于标准剂量组23 例。移植后开始应用TKI的中位时间为77 d（15～420 d）。

1.4 统计学分析 所有数据应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间的比较应用Log-rank检验。两个独立样本之间分类变量及数值变量的比较采用χ2检验和t检验。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共收集70 例符合要求的Ph+ ALL患者，其中男性41 例，女性29 例，年龄15～58 岁，中位年龄35 岁。移植后给予TKI维持治疗患者，即TKI（+）组共43 例，男28 例（65.12%），女15 例（34.88%），中位年龄37 岁（15～58 岁），包括口服一代TKI伊马替尼24 例，口服二代TKI（达沙替尼、尼洛替尼）17 例、三代TKI普纳替尼2 例。TKI（+）组移植时疾病状态处于CR1的患者占74.42%（32 例），CRi占25.58%（11 例），移植后检测微小残留灶（MRD）水平，阳性患者12 例（27.91%），阴性患者31 例（72.09%）。移植后未予TKI维持治疗患者，即TKI（-）组27 例，男13 例（48.15%），女14 例（51.85%），中位年龄30岁（15～58 岁）。TKI（-）组移植时疾病状态处于CR1的患者占74.07%（20 例），CRi占25.93%（7 例），移植后检测MRD水平，阳性患者3 例（11.11%），阴性患者24例（88.89%）。采用χ2检验比较两组性别、移植时疾病状态及移植后MRD水平，结果差异无统计学意义（P＞0.05）。采用独立样本t检验比较两组年龄的差异，TKI（+）组与TKI（-）组患者年龄分别为(36.60±11.38)岁、(33.15±12.55)岁，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 Allo-HSCT后TKI（+）组与TKI（-）组之间各临床特征的比较

2.2 生存情况 随访时间截止至2017年2月30日，中位随访时间23 个月（3～72 个月）。疗效判定标准参照文献[1]。TKI（+）组中位随访时间28 个月（6～72 个月），失访1 例，死亡5 例，1 例因移植后合并中枢神经系统白血病（CNSL）、GVHD等死亡，4 例因疾病复发或耐药后复发死亡。TKI（-）组中位随访时间19 个月（3～56 个月），失访2 例，死亡6 例，1 例因移植后出现感染性休克死亡，5 例因疾病复发死亡。

2.2.1 OS：TKI（+）组的平均OS为59.609 个月，1年总生存率为100%，2 年总生存率为94.0%，3 年总生存率为89.0%，5 年总生存率64.0%。TKI（-）组平均OS为39.678 个月，1 年总生存率为88.0%，2 年总生存率为67.0%，3 年总生存率为56.0%，5 年总生存率56.0%，均低于TKI（+）组，两组差异有统计学意义（P＝0.010，图1）。一代TKI组、二/三代TKI组的平均OS分别为61.762 个月、51.550 个月，两组差异无统计学意义（P＝0.755，图2）。标准剂量组、低于标准剂量组的平均OS分别为59.888 个月、56.863 个月，两组差异无统计学意义（P＝0.923，图3）。

图1 Allo-HSCT后TKI（+）组与TKI（-）组OS生存曲线的比较

图2 一代TKI组、二/三代TKI组OS生存曲线的比较

图3 标准剂量组、低于标准剂量组OS生存曲线的比较

2.2.2 DFS：TKI（+）组的平均DFS为59.640 个月，1 年DFS率为93.0%，2 年DFS率为93.0%，3 年DFS率为87.0%，5 年DFS率76.0%。TKI（-）组平均DFS为37.154 个月，1 年DFS率为70.0%，2 年DFS率为63.0%，3 年DFS率为63.0%，5 年DFS率63.0%，均低于TKI（+）组，两组差异有统计学意义（P＝0.013，图4）。一代TKI组、二/三代TKI组的平均DFS分别为60.261 个月、49.813 个月，两组差异无统计学意义（P＝0.955，图5）。标准剂量组的平均DFS（60.453 个月）较低于标准剂量组的平均DFS（54.504 个月）延长，但两组差异无统计学意义（P＝0.671，图6）。

图4 Allo-HSCT后TKI（+）组与TKI（-）组DFS生存曲线的比较

图5 一代TKI组、二/三代TKI组DFS生存曲线的比较

图6 标准剂量组、低于标准剂量组DFS生存曲线的比较

2.3 复发率、白细胞植入时间、血小板植入时间、Ⅱ-Ⅳ级aGVHD和cGVHD 两组间复发率、白细胞植入时间、血小板植入时间、Ⅱ-Ⅳ aGVHD和cGVHD差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

3 讨论

既往研究显示采用TKI药物治疗Ph+ ALL患者明显提高了其CR率，从而很大程度上提高了行Allo-HSCT治疗的比例[2]，在TKI时代约50%的患者在CR1期行Allo-HSCT治疗，使Ph+ ALL患者预后获得了明显改善[3]。但Allo-HSCT后仍有近30%的患者复发，尤其是移植后早期检测到BCR-ABL融合基因转录本阳性的患者，这成为了Ph+ ALL治疗失败的主要原因[4]。定量RT-PCR检测MRD是Allo-HSCT后患者随访的重要手段，持续MRD阳性提示复发高风险，在此类患者预防性运用TKI药物可明显降低复发率，改善长期预后[5]。2013年Pfeifer等[6]研究发现，与检测到MRD后应用伊马替尼相比，预防性应用伊马替尼可以显著降低移植后的分子学复发率，并延长BCR/ABL检测持续阴性的时间。但两组在缓解持续时间、DFS、总生存率及无事件生存率等方面差异无统计学意义。两组均可降低血液学复发率，获得持久的缓解，长期预后良好。本研究结果显示移植后TKI（+）组的平均OS、DFS均高于TKI（-）组，而两组间复发率的差异无统计学意义，但P值接近0.05，增大样本量可能出现明显差异。因此，笔者认为Allo-HSCT后给予TKI维持治疗可以改善患者OS、DFS，降低移植后复发率，是抑制移植后复发、改善预后的安全有效的方法。但是，目前关于Ph+ALL患者行Allo-HSCT术后TKI药物的选择、剂量、治疗起点及治疗时间等方面仍没有公认的标准，尚需更多前瞻性随机对照试验来证实。