2型糖尿病Ⅳ期肾病与骨密度及骨代谢 标记物关系的研究

刘纳 李玉兰 许明芳 赖璐华 何炎青

摘要：目的  分析2型糖尿病Ⅳ期腎病与骨密度及骨代谢标志物[（25-羟维生素D2、D3，（25-（OH）D2、D3]、甲状旁腺激素（PTH）、总1型胶原氨基端延长肽（P1NP）、β-胶原降解产物（β-CTX）]水平的关系。方法  选取2019年1月～10月我院收治的120例确诊为2型糖尿病患者，依据尿微量白蛋白/肌酐比值（UAER）将其分为单纯糖尿病（DM）组、2型糖尿病Ⅳ期肾病（DN）组，各60例，检测两组血Ca2+、P、25-（OH）D2、D3、PTH、P1NP、β-CTX及BMD的水平，比较两组骨量减少及骨质疏松的发病率及影响因素。结果  两组BMI、HbA1c、血Ca2+、P比较，差异无统计学意义（P>0.05）;DN组PTH、P1NP、β-CTX高于DM组、25-（OH）D2、D3低于DM组，差异有统计学意义（P<0.05）;DN组骨量减少及骨质疏松发病率高于DM组，差异有统计学意义（P<0.05）。Logistic回归分析显示，25-（OH）D2、25-（OH）D3[OR=0.78，95%CI：0.01～0.58;OR=0.879，95%CI：0.802～0.964]是DN的保护因素。结论  2型糖尿病Ⅳ期肾病患者可发生骨密度变化和骨转化加速，而骨转化加速可发生在骨密度变化之前。因此，在2型糖尿病Ⅳ期肾病监测骨代谢指标非常重要。

关键词：2型糖尿病;糖尿病肾病Ⅳ期;骨质疏松症;骨代谢标记物

中图分类号：R587.2;R692.9                            文献标识码：A                           DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.08.023

文章编号：1006-1959（2020）08-0070-03

Abstract：Objective  To analyze type 2 diabetes stage Ⅳ nephropathy and bone mineral density and bone metabolism markers [（25-hydroxyvitamin D2，D3，（25-（OH）D2，D3]， parathyroid hormone （PTH）， total type 1 collagen amino acid terminal prolongation Peptide （P1NP） and β-collagen degradation products （β-CTX）] levels.Methods  From January to October 2019， 120 patients diagnosed with type 2 diabetes in our hospital were selected and divided into simple diabetes （DM） group based on urine microalbumin/creatinine ratio （UAER），the levels of blood Ca2+，P，25-（OH）D2，D3、PTH，P1NP，β-CTX and BMD were measured in 60 cases of type 2 diabetic stage IV nephropathy （DN） group and the incidence and influencing factors of osteopenia and osteoporosis were compared.Results  There was no significant difference in BMI， HbA1c， blood Ca2+， P between the two groups（P>0.05）; PTH， P1NP， β-CTX in DN group were higher than DM group， 25-OH-D was lower than DM group，the difference was statistically significant（P<0.05）; the bone mass reduction and osteoporosis incidence in the DN group was higher than that in the DM group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Logistic regression analysis showed that 25-（OH）D2 and 25-（OH）D3 [OR=0.780，95%CI：0.010～0.580;OR=0.879，95%CI： 0.802～0.964] are the protective factors of DN.Conclusion  Type 2 diabetes with stage Ⅳ nephropathy patients can have changes in bone density and accelerated bone transformation， and accelerated bone transformation can occur before changes in bone density. Therefore， it is very important to monitor bone metabolism indexes in type 2 diabetes stage IV nephropathy.

Key words：Type 2 diabetes;Diabetic nephropathy stage IV;Osteoporosis;Bone metabolism markers

随着人们生活水平的提高及生活方式、饮食结构改变，2型糖尿病、骨质疏松症等代谢性疾病的发病率日渐升高，带来了沉重的社会经济负担[1]。糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN）是2型糖尿病最严重的慢性微血管并发症之一[2]，肾脏疾病逐渐严重可导致钙、磷代谢发生紊乱，继发甲状旁腺功能亢进，最终导致骨结构和骨转换异常，在糖尿病肾病晚期，可并发肾性骨营养不良症，导致骨质疏松症[3，4]。糖尿病肾病导致继发性骨质疏松症的早期诊断十分重要，临床上，骨量通常由骨密度表示，但骨密度变化需6个月甚至1年时间，在骨质疏松症的监测中，骨代谢生化指标可以对短期骨代谢敏感反应并且可以先于骨密度的改变。晚期糖尿病肾病可导致骨质疏松，严重影响患者生活质量，因此对糖尿病肾病导致继发性骨质疏松的早诊断及早治疗就显得尤为重要。为此，本文通过监测2型糖尿病Ⅳ期肾病患者骨密度及骨代謝指标，旨在了解2型糖尿病Ⅳ期肾病与骨密度及骨代谢的关系，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  回顾性收集2019年1月～10月在柳州市人民医院内分泌科住院并确诊的2型糖尿病患者120例进行横断面研究，参照《糖尿病肾病防治专家共识（2014年版）》推荐诊断的方法，所有患者无甲状腺疾病、原发性甲旁亢及减退、肾上腺疾病、肿瘤等可引起继发性骨质疏松症及患有肾性高血压、原发性肾脏疾病或非糖尿病继发性因素引起的肾脏损害，未使用降钙素或激素替代及冲击疗法或其它可引起肾脏损害或骨质疏松的药物。根据尿微量白蛋白/肌酐比值（UAER）将患者分为单纯糖尿病（DM）组（UAER<30 mg/g）、糖尿病Ⅳ期肾病（DN）组（UAER>300 mg/g，尿常规示蛋白定性结果为阳性，血肌酐正常）。其中DM组60例，男46例，女14例。DN组60例，男44例，女16例，两组在年龄、病程、体重指数（BMI）、血压、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、空腹C肽（FCP）等比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

1.2方法

1.2.1生化指标测定  所有受试者均禁食8 h以上，空腹采集静脉血，采用罗氏C-77全自动生化分析仪测定糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、空腹C肽（FCP）、钙离子（Ca2+）、磷离子（P）、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN），采用罗氏发光仪选择罗氏电化学发光法测定25-羟维生素D2、D3[25-（OH）D2、D3]、甲状旁腺激素（PTH）、总1型胶原氨基端延长肽（P1NP）、β-胶原降解产物（β-CTX）。比较两组患者HbA1c、FPG、FCP、血Ca2+、血P、25-（OH）D2、D3、PTH、P1NP、β-CTX水平。

1.2.2小便常规  留取晨尿，采用上海贝克曼尿液化学分析仪，使用干化学尿液分析试纸条检测。采用ELISA检测方法测定尿微量白蛋白/肌酐比值。

1.2.3骨密度检查  采用法国MEDILINK公司生产的OSTEOCORE2型双能X线骨密度仪测量股骨颈、全髋及腰椎L1～4区骨密度（BMD）值。绝经后女性与≥50岁的男性，T值≤-2.5为骨质疏松，-2.5

1.3统计学处理  利用Excel建立数据库，采用SPSS 17.0统计软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，采用独立样本t检验，计数资料采用（n）表示，比较使用四格表？字2检验，不符合？字2检验的使用Fisher精确检验，多因素采用Logistic回归分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

2.1两组骨代谢标记物及各部位骨密度值比较  两组血Ca2+、P水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;DN组25-（OH）D2、D3水平低于DM组，PTH、P1NP、β-CTX均高于DM组，差异具有统计学意义（P<0.05）;DN组各部位BMD值均小于DM组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.2 2型糖尿病Ⅳ期肾病危险因素分析  以有无DN作为因变量，病程、年龄、性别、血压、血Ca2+、血P、25-（OH）D2、D3、PTH、PINP、CTX作为自变量，以向前步进法进行Logistic回归分析，25-（OH）D2、25-（OH）D3[OR=0.780，95%CI：0.010～0.580;OR=0.879，95%CI：0.802～0.964]是DN的保护因素，见表3。

2.3两组骨量减少及骨质疏松发病率比较  DM组中骨量正常20例，占33.33%，骨量减少26例，占43.33%，骨质疏松14例，占23.33%;DN组骨量正常4例，占6.67%，骨量减少30例，占50.00%，骨质疏松26例，占43.33%，DN组骨量减少及骨质疏松的发病率高于DM组，经Fisher精确检验，差异有统计学意义（P<0.05）。

3讨论

随着糖尿病肾病进展，肾脏疾病逐渐严重会导致钙、磷等代谢出现异常，继而出现继发性甲旁亢等病变，使骨吸收增加，促进骨质疏松发生。在T2DM患者中，高胰岛素水平可增加破骨细胞活性，影响骨形成，增加骨折风险[5]。同样，高血糖水平会导致骨骼结构发生变化，因为晚期糖基化终产物（AGEs）通过翻译修饰在体内积聚增多，造成人体内血管壁的硬度增加，加速2型糖尿病微血管疾病的发展和进程，AGEs在骨基质中增多可对骨结构造成损伤，导致骨脆性增加，影响骨强度，使骨强度降低[6-9]。糖尿病肾病是T2DM的主要微血管并发症之一。有研究表明，糖尿病微血管病变导致微血管循环障碍以及小梁骨局部缺血和缺氧，BMD可下降[10]。也有研究表明，在糖尿病肾病的肾小管中，α1羟化酶活性降低，维生素D转化降低，从而导致BMD降低[11]。

β-CTX 和 P1NP 是国际骨质疏松基金会（IOF）推荐的骨代谢指标，其可以反映患者的骨代谢和骨质流失。骨代谢指标水平升高表明全身骨周转率加快，因此骨折的风险增加。在本研究中，DN组的β-CTX和 P1NP水平均高于DM组，表明DN组患者的骨转换速率加快。另外，DN组各部位的BMD值均低于DM组，但差异无统计学意义（P>0.05），说明DN组的BMD还未明显改变时，就已经存在P1NP及β-CTX升高即骨形成和骨吸收增加。尽管BMD是反映骨质改变的金标准，但其敏感性较低，不能早期反应骨代谢的异常变化，而骨代谢标记物的特异性及灵敏性均较高，可更早期反应骨质疏松病变[12]。与迟海燕[13]、周宏[14]研究结果一致。

25（OH）D 是一种用于存储和运输的维生素D，在骨骼代谢中起着重要作用。研究表明[15]，成骨细胞上的 25（OH）D 受体表达随血糖水平升高而降低，这限制了细胞合成骨钙素的能力。但是，维生素 D 在影响糖尿病患者增加骨折风险中的作用尚不清楚。维生素D能在一定程度上保护足细胞，延长足细胞的生命周期，有效延缓肾小球硬化。本研究发现，DN组血清25（OH）D2、D3水平低于DM组，表明2型糖尿病Ⅳ期肾病患者存在25（OH）D水平低下。此外根据Logistic回歸分析结果显示，25（OH）D是2型糖尿病Ⅳ期肾病的保护因素，可作为患者患病风险的较敏感指标。

综上所述，2型糖尿病肾病并发骨质疏松症的机制复杂，2型糖尿病肾病在Ⅳ期阶段即可发生骨密度变化和骨转化加速，而骨转化加速可发生在骨密度变化之前。因此，在2型糖尿病Ⅳ期肾病监测骨代谢指标尤为重要。

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收稿日期：2020-01-16;修回日期：2020-02-09

编辑/成森